Toelichting bij COM(1999)213 - Gemeenschappelijk wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik - - Hoofdinhoud
Dit is een beperkte versie
U kijkt naar een beperkte versie van dit dossier in de EU Monitor.
| dossier | COM(1999)213 - Gemeenschappelijk wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik -. |
|---|---|
| bron | COM(1999)213   |
| datum | 08-09-1999 |
Brussel, 08.09.1999 COM( 1999) 213 def.
99/0180 (COD)
Voorstel voor een
RICHTLIJN VAN HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD
tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
(gecodificeerde versiel
(door de Commissie ingediend)
TOELICIITING
1. In de context van het 'Europa van de Burgers' acht de Commissie vereenvoudiging en duidclijkheid van het Gcmeenschapsrecht van groot belang teneinde dit voor de burgers toegankelijker en bcgrijpelijker te maken. Zo krijgen de burgers nieuwe mogelijkhedcn cn specifieke rechtcn waarop zij zich kunnen beroepen.
Dit doel kan echter niet worden bereikt zolang de voorschriflen te talrijk zijn en, nadat zij herhaaldelijk ingrijpend zijn gewijzigd, gedeeltelijk in het oorspronkelijke besluit, gedeeltelijk in de latere wijzigingsbesluiten te vinden zijn. Oin dan na te gaan welkc voorschriflen van kracht zijn, vergt zoekwerk en vergelijking van een groot aantal besluiten.
Codificatie van dikwijls gewijzigde voorschriflen ieidt dan ook tot duidclijkheid en doorzichtigheid van het Gcmeenschapsrecht,
2. Bij haar besluit van 1 april 1987 hceft de Commissie haar diensten opgedragen over te gaan tot de constitutieve of officidle codificatie van besluiten uiterliik nadat zij voor de tiende maal zijn gewijzigd, en zij heeft er daarbij op gewezen dat dit een minimumregcl is, omdat terwille van de duidclijkheid en het juistc begrip van de communautairc wetgeving haar diensten zoudett moeten trachten de teksten waarvoor zij verantvvoordelijkhcid dragen, met kortere tussenpozen te codificeren.
3. De conclusies van het voorzitterschap van de Europese Raad van Edinburgh, die in december 1992 plaats had, hebben de absolute noodzaak ervan bevestigd door het belang te onderstrepen van de constitutieve of officieie codificatie die "rechtszekerheid verschaft omtrent de vraag welke wet op een gegeven moment op een bepaald onderwerp van toepassing is".
Bij deze codificatie moet het normale wetgevingsproccs van de Gcmcenschap integraal in acht worden genomen.
Aangczien bij de constitutieve of officieie codificatie geen cnkcle inhoudclijkc wijziging in de betrokken wetteksten mag worden aangebracht, zijn het Europees Parlcment, de Raad en de Commissie bij het interinstitutioncel akkoord van 20 december 1994 ecu versneldc werkmethodc voor een officieie codificatie van wetteksten overeengckomcn.
4. Dit voor?'el tot codificatie10 van Richtlijn 81/851/EEG van de Raad van 28 September 1981 betreffende de onderlingc aanpassing van de wetgevingen der lidstaten inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik; van Richtlijn 81/S52/EEG van dc Raad van 28 September 1981 inzake de analytische, toxicologisch-farmacologische cn klinische normcn cn voorschriflen betreffende proeven op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik; van Richtlijn 90/677/EEG van de Raad van 13 december 1990 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen der lidstaten inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, en houdende aanvullendc bepalingen voor immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik; van Richtlijn 92/74/EEG van de Raad van 22 September 1992 tot uitbreiding van het toepassingsgebied van Richtlijn 81/851/EEG betreffende de aanpassing van de wettelijkc en bestuursrechtelijke bepalingen inzake geneesmiddelen cn tot vaststelling van aanvullendc bepalingen voor homcopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, heeft dit soort codificatie ten doel(a: de nieuwe richtlijn zal de verschillcndc richtlijnen vervangen waarop de codificatie betrekking heeft; zij raakt niet aan de inhoud van de gccodiliceerde teksten en beperkt zich er derhalve toe deze samcn te voegen en daarin alleen die formele wiizieineen aan te brengen die voor de codificatie zelf vcrcist zijn.
4. bis Opgemerkt zij dat het dienstig is gebleken deze gelcgcnheid aan te grijpen om rekening te houdcri met het feit dat sinds de
vaststelling van de laatstc, in punt 4 vcrmelde richtlijn bij Vcrordcning (EEG) nr. 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993 het Europees Bureau voor de genecsmiddelenbcoordeling werd opgcricht.
Eveneens zij opgemerkt dat het onderhavige voorstel tot codificatie betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik parallel met dat tot codificatie van de richtlijnen betreffende geneesmiddelen voor mcnsclijk gebruik werd uitgewerkt.
5. Het thans voorliggendc voorstel voor een codificatie is opgcsteld uitgaandc van teksten die, in alle officieie talen, in het Publicatieblad zijn bekendgemaakt. De oude nummering van de artikelen werd behouden om de lezing te vcrgcmakkelijken: zij is in de marge opgenomen tcrwijl dc nieuwe nummering boven de artikelen staat; bcide nummeringen komcn ook voor in een concordantietabcl die in bijlagc Ill van de gccodificcerde richtlijn is opgenomen.
10 Opgenomen in het vvetgevingsprogramma voor 1998. <2) Bijlagc II, dccl A, van dit voorstel.
Voorstcl voor ecu
RICHTLIJN VAN HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD
van
tot vastslciling van ecn communautair wetboek betreffcnde gencesmiddelen voor dicrgcnceskundig gcbruik
HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD VAN DE EUROPESE UNJE,
Gelct op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gcmccnschap, inzonderhcid op artikel 95,
Gczicn het voorstcl van de Commissie,
Gczicn het advics van het Economise!! cn Sociaal Comite (l>,
Volgens de procedure van artikel 251 van het Verdrag(2),
1) Overwcgcnde dat Richtlijn 81/851/EEG van de Raad van
28 September 198 i betreffcnde de ondcrlingc aanpassing van de
vvetgevingen der lidstaten inzake gencesmiddelen voor dicrgcnceskundig gcbruik <5), Richtlijn 81/852/EEG van de Raad van 28 September 1981 inzake de analylische, toxicologisch-farmacologische cn klinischc normen cn voorschriftcn betreffcnde proeven op gencesmiddelen voor
dicrgcnceskundig gebruik (4), Richtlijn 90/677/EEG van de Raad van 13 december 1990 tot wijziging van Richtlijn 81/851/EEG betreffendc de onderlinge aanpassing van de wetgevingen der lidstaten inzake gencesmiddelen voor diergenceskundig gebruik, en houdendc aanvullende bcpalingen voor immunologische gcneesmiddelcn voor dicrgcnceskundig gebruik (5), alsmcde Richtlijn 92/74/EEG van de Raad van 22 September 1992 tot uitbreiding van het toepassingsgebied van Richtlijn 81/851/EEG betreffcnde de aanpassing van de wettelijke en bcstuursrechtelijkc bepalingen inzake geneesmiddelen en tot vaststelling van aanvullende bepalingen voor homeopathischc geneesmiddelen voor diergenceskundig gebruik <6) herhaaldelijk en ingrijpend zijn gevvijzigd; dat zij dcrhalve zowel om redenen van rationele ordening van de tekst als om redenen van duidelijklieid dienen te worden gecodificeerd door deze in een tekst samen te brengen;
<l) I'Unr.C ('
<3) I’ll L 317 van 6. It. 1981, biz. 1. Richtlijn laalslelijk gcwijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG (I’Ll L2I4 van 24. 8. 1993, biz. 31). <4) I'll L 317 van 0. 11. 1981, biz. 16. Richtlijn laalslelijk gcwijzigd bij Richtlijn 93/40/1:1:0 w I’B L 373 van 31. 12. 1990, biz. 26. '
<6) I’Ll L 297 van 13. 10. 1992, biz. 12.
2) Overwegende dat elke regeling op het gebied van de productie en de distributie van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik de bescherming van de volksgezondheid als hoofddoel moet hebben;
3) Overwegende evenwel dat dit doel moet worden bereikt met middelen die de ontwikkeling van de industrie en de handel in geneesmiddelen in de Gemeenschap niet kunnen afremmen;
4) Overwegende dat, voorzover in de lidstaten reeds bepaalde wettelijke of bestuursrechtelijke bepalingen inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik bestaan, deze bepalingen op belangrijke punten van elkaar afwijken; dat zij ten gevolge hebben dat de handel in geneesmiddelen in de Gemeenschap wordt belemmerd en daardoor rechtstreeks van invloed zijn op de werking van de interne markt;
5) Overwegende dat het derhalve van belang is deze belemmeringen op te heffen en dat, om deze doelstelling te verwezeniijken, een aanpassing van de betrokken voorsehriften noodzakelijk is;
6) Overwegende dat het met het oog op de volksgezondheid en het vrije verkeer van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik noodzakelijk is dat de bevoegde over alle nuttige gegevens met betrekking tot de toegclatcn geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik kunnen beschikken in de vorm van goedgekeurdc samenvattingen van de eigenschappen van het product;
7) Overwegende dat een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik afgegeven door de bevoegde autoriteit van een lidstaat, bchalve voor die geneesmiddelen waarvoor vergunning moet worden verleend met toepassing van de gecentraliseerde communautaire procedure die is voorzien bij Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststelling van communautaire procedures voor het vcrlcnen van vergunningen voor en het toczicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling (l), door de bevoegde autoriteit van de overige lidstaten moet worden erkend, tenzij er gegronde redenen zijn om aan te nemen dat de vergunning voor het desbetreffende geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik gevaren voor de gezondheid van mens of dier of voor het milieu kan opleveren; dat, bij een verschil van mening tussen lidstaten omtrcnt de kwaliteit, de veiligheid of dc wcrkzaamhcid van een geneesmiddel, er op gemcenschapsnivcau ccn wetenschappelijke beoordeling bchoort te gebeuren om tot 6dn cnkcl, voor de desbetreffende lidstaten bindend besluit over de geschilpunten te komen; dat dit besluit tot stand moet komen met toepassing van ecri snelle procedure, waarbij voor nauwe samenwerking tussen Commissie en de lidstaten wordt gezorgd;
8) Overwegende dat daartoe een Comite voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dient te worden ingesteld dat ondcr het bij Verordening (EEG) nr. 2309/93 opgerichte Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling ressorteert;
1.
2.
3.
4.
81/851/EEG
81/851/EEG
81/851/EEG (aangepast)
81/851/EEG
3. 90/676/EEG
(aangepast)
3.
10.
93/40/EEG
(aangepast)
81/851/EEG
(aangepast)
1,1 PB L 214 van l*. 8. 1993, biz. 1. Verordening gcwijzigd bij Verordening (EG) nr. 649/98 van dc Commissie (PB L 84 van 24.3.1998, biz. 7)
4
9) Overwegcnde dat deze richtlijn een belangrijke stap vormt op de weg naar het 11. vrije verkeer van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik; dat te dien eindc, naar aanleiding van de met name in vorengenoemd Coinitd voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebmik opgedane crvaring, nieuwe maatregelen nodig kunnen blijkcn om de nog ovcrgebleven belemmeringen voor het vrije verkeer weg te nemen;
81/851/EEG
(aangepast)
81/851/EEG
(aangepast)
6.
81/852/EEG
(aangepast)
81/851/EEG
81/851/EEG
90/677/EEG
90/677/EEG
92/74/EEG
92/74/EEG
10) Overwcgende dat diervoeders met medicinale werking niet onder het toepassingsgebied van de onderhavigc richtlijn vallen doch dat, zowel om volksgczondheids- als om economischc redenen, het gebruik van geneesmiddelen waarvoor geen vergunning voor de vervaardiging van diervoeders met medicinale werking is verleend, moct worden verboden;
11) Overwegendc dat de begrippen “schadelijk” en “therapeutische werking” 7. slechts in onderling verband kunnen worden onderzocht en slechts een relatieve betekenis hebben, die moet worden beoordeeld aan de hand van de stand van de wetenschap en met inachtneming van de bestemming van het geneesmiddel; dat uit de gegevens en bescheiden die bij de aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen moeten worden gevoegd, moet blijkcn dat bij afweging van het belang van de therapeutische werking ten opzichte van mogelijke risico’s, het therapeutische belang de doorslag geeft;
12) Overwegcnde dat de vergunning voor het in de handel brengen van het 7. geneesmiddel moet worden geweigerd wanneer de therapeutische werking ontbreekt of onvoidoende wordt aangetoond en dat het begrip “therapeutische werking” moet worden opgcvat als het door de fabrikant beloofde gevolg;
8.
5.
6.
7.
8.
13) Overwcgende dat de vergunning voor het in de handel brengen ook moet worden geweigerd in het geval dat de aangegeven wachttijd ontoereikend is om gevaar voor de gezondheid ten gevolge van rcsiduen weg te nemen;
14) Overwcgende dat alvorens een vergunning kan worden verleend om een iminunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in de handel te brengen, de producent moet aantonen dat hij onderling consistente partijen kan vervaardigen;
15) Overwegcnde dat de bevoegde instanties ook de bevoegdheid hebben om het gebruik van een itnmunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik te verbieden als de immunologische readies van de behandeldc dieren niet stroken met een nationaal of communautair programma voor de diagnose, de uitrociing of de controle van een dierziekte;
16) Overwegende dat het wenselijk is de gebruikers van homcopathische geneesmiddelen in de eerste plaats zeer duidelijk te informcren over het homeopathisch karakter ervan en hen voldocnde garantics te bieden voor kwalitcit e.. onschadclijkhcid ervan;
17) Overwegendc dat de voorschriften voor de vervaardiging, controle en inspcctic van homcopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik moeten worden geharmoniseerd, teneindc het vrije verkeer van veilige en kwalitatief goede geneesmiddelen in de gcliele Gcmecnschap mogelijk te maken;
18) Overwegende dat het wenselijk voorkomt om, gelet op de bijzondere
92/74/EEG
(aangepast)
9.
11. 92/74/EEG
(aangepast)
93/40/EEG
(aangepast)
4.
12.
81/851/EEG (aangepast)
7. 90/676/EEG
(aangepast)
10. 90/676/EEG
eigenschappen van homeopathischc geneesmiddelen, zoals de zeer lage concentratie werkzame bestanddelen en de geringe toepasbaarheid van conventionele statistische methoden voor klinische proeven, een speciale vereenvoudigde registratieprocedure in te voeren voor traditionele homeopathische geneesmiddelen die zonder therapeutische indicatie in een voor het dier ongevaarlijke farmaceutische vorm en dosering in de handel worden gebracht; ■
19) Overwegende dat op homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die in de handel worden gebracht onder vcrmelding van een therapeutische indicatie of in een vorm die mogelijke risico's met zich brengt, waarbij deze riciso's tegen de verwachte therapeutische werking moeten worden afgewogen, het gebruikelijke vergunningenstelsel voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dient te worden toegepast; dat de lidstaten evenwel bijzondere voorschriften moeten kunnen toepassen met betrekking tot de beoordeling van de resultaten van proeven die erop zijn gericht de veiligheid en werkzaamheid van deze geneesmiddelen aan te tonen die voor gezelschapsdieren en exotische soorten zijn bestemd, op voorwaardc dat zij de Commissic hicrvan in kcnnis stellcn;
20) Overwegende dat de lidstaten, met het oog op een betere bcscherming van de gezondheid van mens en dier en het voorkomen onnodige doublures bij het onderzoek van aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, systematisch voor elk geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarvoor door hen vergunning wordt verleend, beoordelingsrapporten dienen op te stelien die op verzoek door hen dienen te worden uitgewisseld; dat een lidstaat bovendien de bestudering van een aanvraag voor een vergunning voor het in dc handel brengen van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, die op dat tijdstip in een andere lidstaat daadwerkelijk in behandelirig is, moet kunnen opschortcn om het besluit van laatstgenoemde lidstaat te erkennen;
21) Overwegende dat het, teneinde het verkeer van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te vergemakkelijken en te voorkomen dat de controles die in een lidstaat hebben plaatsgevonden, in een andere lidstaat nogmaals worden uitgevoerd, dienstig is geharmoniseerde voorwaarden voor de vervaardiging en de invoer uit derde landen zowel als voor de verlening van de desbetreffende vergunningen toe te passen op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik;
22) Overwegende dat de kwaliteit van de in de Gemeenschap vervaardigde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik moet worden gewaarborgd door te eisen dat de principes van een goede productiepraktijk voor geneesmiddelen worden nagcleefd, ongeacht dc uiteindelijke bestemming van die geneesmiddelen;
23) Overwegende dat er maatrcgclen moeten worden getroffen om te waarborgen dat vcrdelcrs van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik een vergunning van dc lidstaten hebben en passendc registers bijhoudcn;
24) Overwegende dat normen en voorschriften voor het doen van proeven op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik een doeltreffend middel zijn voor de controle hierop en dus voor de bescherming van de volksgezondheid; dat zij bovendien het verkeer in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik vergemakkelijken, indien zij gemeenschappclijke regels stellen voor het uitvoeren van de proeven en de samenstelling van de dossiers; dat de bevoegde instanties zich zodoende kunnen uitspreken op basis van eenvormige proeven en aan de hand van gemeenschappelijke criteria, en bij kunnen dragon tot het voorkomen van verschillen in beoordeling;
25) Overwegende dat het wenselijk is duidelijker te bepalen in wclke gevallen geen result', ten van farmacologische, toxicologische of klinische proeven bchocven te worden voorgelegd om voor een gencesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat gelijkwaardig is aan een innoverend gcneesmiddcl, ccn vergunning te krijgcn, zonder daarbij innoverende onderncmingen te benadelen; dat het om redenen van openbaar belang evenwel nict wenselijk is dierproeven te herhalcn indien daartoc geen dwingende noodzaak bestaat;
26) Overwegende dat na de totstandkoming van de interne markt slechts van spccifieke controlcs om de kwaliteit van uit derde landen ingevoerde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te waarborgen kan worden afgezien, indien door de Gemeenschap passende maatregelcn zijn getroffen om te waarborgen dat de noodzakelijke controlcs in het land van uitvoer hebben piaatsgevonden;
27) Overwegende dat het gewenst is te komcn tot een systcmatische en betere samenwerking en uitwisseling van informatie lussen lidstaten ten aanzien van het toezicht op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, vooral vvat betreft de controle op bijwerkingen onder praktijkomstandigheden via het inschakclen van de nationale systemen voor geneesmiddclenbcwaking;
28) Overwegende dat met het oog op een betere bescherming van de volksgezondheid moet worden gespccificeerd dat dieren die bij klinische experimenten met geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zijn gebruikt, r;ct voor de vervaardiging van voor de menselijke consumptie bestemde levensmiddelen mogen worden gebruikt, tenzij overeenkomstig de bepalingen van Verordening (EEG) nr. 2377/90 van de Raad van 26juni 1990 houdende een communautaire procedure tot vaststelling van maximumwaarden voor residuen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik in levensmiddelen van dierlijke oorsprong-(1) voor residuen van het desbetreffende geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik een maximumwaarde is vastgesteld;
29) Overwegende dat de Commissie de bevoegdheid dient te vcrkrijgen om in bijlage 1, teneinde deze aan te passen aan de vooruitgang van de wctcnschap en de tcchnick, elke daartoe benodigde wijziging aan te brengen;
30) Overwegende dat deze richtlijn de vcrplichtingen van de lidstaten vvat betreft de in bijlage II, deel B, vermelde termijnen voor omzclting van de richtlijnen in nationaal recht, onvcrlet laat,
HEBBEN DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD:
3. 81/852/EEG
+ (aangepast)
4.
6.
90/676/EEG
(aangepast)
5. 93/40/EEG
(aangepast)
6. 93/40/EEG
7.
7.
93/40/EEG
90/677/EEG
(aangepast)
(,) PB L224 van 18. 8. 1990, biz. 1. Verordening laatstclijk gcwijzigd bij Verordening (EG) nr. 1958/98 van de Commissie (PB L254 van 16.9.1998, biz.
7).
• 7
TITEL I
DEFINITIES
Arlikel l
65/65/EEG
art. 1, punten 1 en 2
(aangepast)
81/851/EEG art. 1, lid 1 (aangepast)
81/851/EEG
art. 1, lid 2, 2de streepje
65/65/EEG art. 1, punt 3 +
81/851/EEG art. 1, lid 1 (aangepast)
Voor de doeleinden van de onderhavige richtlijn wordt verstaan onder:
1. farmaceutische specialiteit:
elk tevoren bereid geneesmiddel dat onder een speciale benaming en in een bijzondere verpakking in de handel wordt gebracht;
2. geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik:
elke enkelvoudige of samengestelde substantie, aangediend als hebbende therapeutische of profylactische eigenschappen met betrekking tot ziekten bij dieren.
Elke enkelvoudige of samengestelde substantie, die aan dieren toegediend kan worden ten -mde een medische diagnose te stellen of om fysiologische functies bij dieren te herstellen, te verbeteren of te wijzigen, wordt eveneens als geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik beschouwd;
3. afgepaki geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik:
elk van tevoren bereid geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat niet voldoet aan de definitie van farmaceutische specialiteit en dat in de handel wordt gebracht in een farmaceutische vorm, gerecd voor gebruik;
4. substantie:
elke stof, ongeacht haar oorsprong, zijnde:
— menselijke oorsprong, zoals:
menselijk blocd en daarvan afgeleide producten;
— dierlijke oorsprong, zoals:
micro-organismen, gehelc dieren, delen van organen, afscheidingsproducten van dieren, toxinen, door extractie verkregen substantics, van bloed afgeleide producten; ,
| — plantaardige oorsprong, zoals: | 65/65/EEG |
| micro-c:ganismcn, planten, delen van planten, plantaardige afscheidingsproducten, door extractic verkregen substanties, | art. 1, punt 3 + 81/851/EEG art., lid 1 |
| — chemische oorsprong, zoals: | (aangepast) |
| elementen, natuurlijke chemische stoffen en chemische producten verkregen door omzctting of synthese; | |
| 5. voormengsel voor diervoeders met medic inale werking: | 81/851/EEG |
| elk geneesmidde! voor diergeneeskundig gebruik dat van tevorcn is bereid om later vcrwcrkt tc wordcn in diervoeders met medicinale werking; | art. 1, lid 2, 3de en 4de streepje |
| 6. diervoeders met medicinale werking: | |
| elk mengsel van geneesmiddel(en) voor diergeneeskundig gebruik en diervoeder(s) dat v66r het in dc handel brengen is bereid en is bestemd om als zodanig vanwegc de thcrapeutische, profylactische of andere in punt 2 bcdoelde eigensehappen van het gencesmiddel aan dieren te worden toegediend; | (aangepast) |
| 7. immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik: | 90/677/EEG art. 1, lid 2 |
| een gencesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat aan dieren wordt toegediend om actieve of passieve immuniteit tot stand te brengen of de mate van immuniteit te bepalen; | |
| 8. homeopathisch gencesmiddel voor diergeneeskundig gebruik: | 92/74/EEG art. 1, lid 1 |
| elk geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik dat volgens een in de Europese Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, in de thans in de lidstaten officiecl gebruikte farmacopees beschreven homeopathisch fabricageprocddd verkregen wordt uit producten, substanties of mengsels die “homeopathische grondstoffen” worden genoemd. | (aangepast) |
| Een homeopathisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik kan ook verscheidene werkzamc bestanddeien bevatten; | |
| 9. wachtlijd: | 81/851/EEG art. 5, 3de alinea, punt 8 |
| tijd die moet verstrijken tussen de laatste toediening van het gencesmiddel voor diergeneeskundig gebruik aan het dier onder de normalc gebruiksvoorwaarden en de verkrijging van levensmiddelen die van dit dier afkomstig zijn om tc waarborgen dat die levensmiddelen geen residuen in grotcrc hocveclhcden dan de vastgcstclde maxima bevatten, zoals vastgesteld bij Vcrordcning (EEG) nr. 2377/90; | (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 5) (aangepast) |
- 10. bijwerking:
een reactie die schadelijk en ongewild is en die optreedt bij doses die normaal bij het dier voor preventie, voor het stellen van een diagnose, voor de behandeling van een ziekte of voor de wijziging van een fysiologische fiinctie worden gebruikt;
11. ernstige bijwerking'.
een bijwerking die dodelijk is, levensgevaar oplevert, letsels of invaliditeit of lichamelijke ongeschiktheid veroorzaakt of bij het behandelde dier leidt tot langdurige of blijvende ziekteverschijnselen;
12. onverwachte bijwerking:
■ een bijwerking die niet in de samenvatting van de kenmerken van het product wordt vermeld;
13. onverwachte ernstige bijwerking:
een bijwerking die zowel emstig als onverwacht is;
14. groothandel in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik:
elke werkzaamheid die de aankoop, verkoop, invoer, uitvoer of een andere handelstransactie van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik omvat, al dan niet met een winstoogmerk, met uitzondering van:
— de levering door een fabrikant van door hem zelf vervaardigdc geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik,
— de kleinhandel in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik door personen die overeenkomstig artikel 66 daartoe zijn gemachtigd;
15. Bureau:
het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbcoordeling, opgericht bij Verordening (EEG) nr. 2309/93;
16. risico voor de gezondheid van mens of dier of voor het milieu:
ieder risico verbonden met de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.
81/851/EEG art. 42 ter
(gewijzigd bij Richtlijn
93/40/EEG
art. 1, punt 12)
81/851/EEG
art. 50 bis, lid 1,2de alinea (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG '
art. 1, punt 27)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 16, lid 1
(gewijzigd bij Richtlijn
93/40/EEG
art. 1, punt 10)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 18, lid 1, voetnoot
(gewijzigd bij Richtlijn
93/40/EEG
art. 1, punt 10)
(aangepast)
TITELII ^
TOEPASSINGSGEBIED
Artikel 2
Deze richtlijn is van toepassing op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
Artikel 3
Deze richtlijn is niet van toepassing op:
1. diervoeders met medicinale werking, bedoeld in Richtlijn 90/167/EEG van de Raad(l).
Diervoeders met medicinale werking mogen echter slechts worden bereid uit voormengsc's voor diervoeders met medicinale werking waarvoor overecnkomstig de onderhavige richtlijn een vergunning is afgegeven;
2. gei'nactiveerde immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die zijn vervaardigd met behulp van pathogcne organismen afkomstig van een dier of van dieren van ecnzelfdc houderijbcdrijf en die worden gebruikt om dat dier of dat bedrijf te behandelen in dezelfde plaats;
3. geneesmiddelen die in de apotheek volgens een recept voor een bepaald dier wordt bereid, algemeen “formula magistralis" geheten;
4. geneesmiddelen die in de apotheek overeenkomstig de aanwijzingen van een farmacopee worden bereid en die voor directe verstrekking aan de eindgebruiker zijn bestemd, algemeen “formula officinalis” geheten;
5. geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik op basis van radioactieve isotopen;
6. de toevoegingsmiddelen, bedoeld in Richtlijn 70/524/EEG van de Raad®, die overeenkomstig de voorwaarden van genoemde richtlijn in diervoeders en in aanvullend: diervoeders zijn opgenomcn;
81/851/EEG art. 2, lid 1 (aangepast)
81/851/EEG
art. 2, lid 2, lste streepje (aangepast)
81/851/EEG art. 2, lid 3 (aangepast)
90/677/EEG art. 1, lid 3
65/65/EEG
art. 1, punten 4 en 5
(gewijzigd bij Richtlijn
89/341/EEG
art. 1, punt 2)
(aangepast)
+
81/851/EEG art. 1, lid 1 (aangepast)
81/851/EEG
art. 2, lid 2,3de streepje
81/851/EEG art. 1, lid 4 (aangepast)
(l) PB L 92 van 7. 4. 1990, biz. 42.
<2) PB L 270 van 14. 12. 1970, biz. 1. Richtlijn laatslclijk gewijzigd bij Richtlijn 98/19/EG van dc Commissic (PB L 96 van 28.3.1998, biz. 39).
| 1. De lidstaten mogen bepalen dat deze richtlijn niet van toepassing is op niet-geinactiveerde immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik vervaardigd met behulp van pathogenc organismen afkomstig van een dier of van dieren van eenzelfde houderijbedrijf en die worden gebruikt om dat dier of dat bedrijf te behandelen in dezelfde plaats. | 90/677/EEG art. 1, lid 4 (aangepast) |
| 2. De lidstaten mogen op hun grondgebied voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die uitsluitend bestemd zijn om te worden gebruikt voor aquariumvissen, kooivogels, postduiven, terrariumdieren en kleine knaagdieren, afwijkingen van de artikelen 5, 7 en 8 toestaan voorzover deze geneesmiddelen geen stoffen bcvatten waarvan het gebruik een veterinaire controle vereist en alle maatregelen zijn genomen om te vermijden dat deze geneesmiddelen ten onrechte voor andere dieren worden gebruikt. | 81/851/EEG art. 3 |
| TITEL III | |
| HET IN DE HANDEL BRENGEN | |
| Iloofdstuk 1 |
Vergunning voor het in de handcl brengcn
| Artikel 5 | |
| Een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik mag in een lidstaat slechts in de handel worden gcbracht wanneer door de bevoegde autoriteit van deze lidstaat een vergunning voor het in de handel brengen is afgegeven overeenkomstig deze richtlijn of wanneer een vergunning voor het in de handel brengen is afgegeven overeenkomstig Verordening (EEG) nr. 2309/93. | 81/851/EEG art. 4, lid 1, lste alinea (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 1) (aangepast) |
| Een lidstaat geeft slechts een vergunning af voor het in de handel brengen van een voor toediening aan voor de productie van levensmiddelcn bestemde dieren bestemd geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, indien de wcrkzame stoffen zijn opgenomen in bijlage 1,11 of III van Verordening (EEG) nr. 2377/90. | 81/851/EEG art. 4, lid 2, lste alinea (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 4) (aangepast) |
| Wanneer de gezondheidstoestand zulks vereist, kan een lidstaat toestaan dat geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, die door ecu andere lidstaat overeenkomsti- deze richtlijn zijn toegestaan, in de handcl worden gebracht of aan dieren worden toegediend. | 81/851/EEG art. 4, lid 1,2de alinea (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 4) (aangepast) |
In geval van emstige epidemische ziekten kunnen de lidstaten het gebruik van immunologisch'? geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zonder vergunning voor het in dc handel brengen voorlopig toestaan, wanneer cr geen gcschikt geneesmiddei voorhanden is en nadat de Commissie in kennis is gcsteld van de gedetailleerde gebruiksvoorwaarden.
Artikel 9
Aan dieren mag geen enkel geneesmiddei voor diergeneeskundig gebruik worden toegediend zonder dat daarvoor de vergunning voor het in de handel brengen is afgegeven, tenzij het gaat om de in artikel 12, lid 3, puntj), bedoelde proeven met geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die door de bevoegde nationale autoriteilen zijn aanvaard, na kennisgeving of vergunning, volgens de gcldende nationale wetgeving.
Artikel 10
1. Dc lidstaten mogen, indicn er geen toegestane therapie bestaat voor ccn aandoening die voor de betrokken dieren onaanvaardbaar lijdcn met zich brengt, uitzonderlijkerwijs toestaan dat door een dicrenarts, of ondcr zijn persoonlijke vcrantwoordelijkhcid, aan een dier of aan een klein aantal dieren van een bepaald bedrijlC) de volgende geneesmiddelen worden toegediend:
a) geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik waarvoor in dc betrokken lidstaat vergunning voor toediening aan een andere diersoort is afgegeven overeenkomstig deze richtlijn of overeenkomstig Verordening (EEG) nr. 2309/93, of voor een andere aandoening bij dezelfde diersoort, of
b) indien een in punt a) bedoeld geneesmiddei niet bestaat, geneesmiddelen waarvoor in de betrokken lidstaat vergunning voor mensclijk gebruik is afgegeven overeenkomstig Richtlijn [65/65/EEG] of overeenkomstig Verordening (EEG) nr. 2309/93, of
c) indien een in punt b) bedoeld geneesmiddei niet bestaat en binnen de beperkingen die in de wetgeving van de betrokken lidstaat zijn necrgelegd, geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die door een daartoe volgens de nationale wetgeving gemachtigd persoon overeenkomstig een voorschrift van een dierenarts ex tempore worden bereid,
81/851/EEG
art. 4, lid 1,3de alinea
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 4)
81/851/EEG
art. 4, lid 3, lste alinea
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 4)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 4, lid 4, lste en 2de alinea (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 4)
(aangepast)
Voor dc doclcindcn van dc ccrstc alinea bcstrijken dc termen "ccn dicr of ccn klein aantal dicrcp van ccn bepaald bedrijf ook huisdicrcn, cn zij dicncn socpclcr tc worden gcintcrprclccrd in hcl geval van exotisebe of klcincrc diersoorten die niet voor dc productic van Icvcnsmiddclcn bcstcind zijn.
2. De bepalingen van lid 1 zijn van toepassing op voorwaarde dat de geneesmiddelen, indien zij worden toegediend aan voor de productie van levensmiddelen bestemde dieren, alleen substanties bevatten die aanwezig zijn in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die in de betrokken lidstaat voor dergelijke dieren toegestaan zijn, en mits de verantwoordelijke dierenarts in het geval van deze dieren een passende wachttijd vaststelt teneinde te garanderen dat van de behandelde dieren afkomstige levensmiddelen geen residuen bevatten die gevaarlijk zijn voor de consument.
81/851/EEG
art. 4, lid 4, lste en 2de alinea (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 4)
(aangepast)
92/74/EEG
art. 2, lid 1, 2de alinea (aangepast)
81/851/EEG
art. 4, lid 4, 3de alinea
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 4)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 5, lste alinea
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 5)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 5,2dc alinea
(gewijzigd bij Richtlijn
93/40/EEG
art. 1, punt 3)
(aangepast)
Tenzij op het gebruikte geneesmiddel een wachttijd voor de betrokken diersoort is aangegeven, mag de aangegeven wachttijd niet minder bedragen dan:
7 dagen: voor eicren,
7 dagen: voor melk,
28 dagen: voor vlees van pluimvee en van zoogdieren, met inbegrip van
vet en afval,
500 graaddagen: voor visvlees.
In het geval van een homeopathisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarin de inhoud van het werkzame bestanddeel aanwezig is in een concentratie die gelijk is aan of minder is dan een deel per miljoen, wordt de in de tweede alinea bedoclde wachttijd op nul gesteld.
Arlikel 11
De dierenarts houdt een register bij met alle relevante gegevens, zoals de datum waarop de dieren werden onderzocht, de idcntitcit van de eigenaar, het aantal behandelde dieren, de diagnose, de voorgeschreven geneesmiddelen, de toegediende doses, de duur van de behandeling en de aanbcvolen wachttijden. Hij moet die gegevens tenminste drie jaar voor inspectie ter bcschikking houden van de bevoegde autoriteiten. De lidstaten kunnen deze verplichting ook opleggen voor andere dan voor de productie van levensmiddelen bestemde dieren.
Artikel 12
1. Om een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik te verkrijgen, welke niet is voorzien in de procedure die is ingesteld bij Verordening (EEG) nr. 2309/93, dient bij de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat een aanvraag te worden ingediend.
2. Een vergunning voor het in de handel brengen mag slechts aan de aanvrager ervan worden afgegeven indien deze in de Gemcenschap is gevestigd.
3. Bij de aanvraag moeten de volgende, overeenkomstig bijlage I gepresenteerde
81/851/EEG
art. 5,3de alinea, punten 1 t/m 9 (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 5)
(aangepast)
+
81/852/EEG art. 1, lste alinea (aangepast)
(aangepast)
(aangepast)
(aangepast)
(aangepast)
gegevens en bescheidcn worden gevoegd:
a) naam of handelsnaam en woonplaats of maatschappelijke zetel van de aanvrager en, in voorkomend geval, van de betrokken fabrikant of fabrikanten, alsmede de productieplaatsen;
b) benaming van het geneesmiddel voor diergenceskundig gebruik (fantasienaam, algemeen gangbare benaming, al dan niet met vermelding van een merk of de naam van de fabrikant of wetenschappelijke benaming of formule, al dan niet met vermelding van een merk of de naam van de fabrikant);
c) kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van alle bestanddelen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in algemeen gebruikelijke termcn zonder bruto chemische formules, en, wanneer deze benaming bestaat, onder de algemene intemationale benaming die door de Wereldgezondheidsorganisatie is aanbe\ulen;
d) beschrijving van de fabricagewijze;
e) therapeutische indicaties, tegenindicaties en bijwerkingen;
f) dosering voor de verschillende diersoorten waarvoor het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik is bestemd, zijn farmaceutischc vorm, wijze van gebruik en wijze van toediening en houdbaarheidstermijn;
g) indien van toepassing, de redenen voor de voorzorgs- en de veiligheidsmaatregelen die bij de opslag van het geneesmiddel, de toediening van het geneesmiddel aan dieren en de verwijdcring van afvalproducten moeten worden genomen, alsmede de gegevens omtrent de potcntielc risico's die het geneesmiddel voor het milieu, voor de gezondheid van mens en dicr en voor de planten kan inhouden;
h) opgave van de wachttijd. Indien nodig stelt de aanvrager een door hem te rechtvaardigen tolerantieniveau voor residuen voor dat zonder risico voor de consument in levensmiddelcn toelaatbaar is; hij stelt eveneens rouline-analysemethoden voor die door de bevoegde autoriteiten kunnen worden gebruikt om residuen op te sporen;
i) beschrijving van de door de fabrikant toegepastc controlemethoden (kwalitatieve en kwo .titaticve analyse van de bestanddelen en het eindproduct, bijzondere proeven, zoals steriliteitsproeven, proeven voor het opsporen van koortsverwekkende substantics, onderzoek naar zware mctalen, houdbaarheidsproeven, biologische en giftigheidsproeven, controles op de tusscnproductcn van de vervaardiging);
j) resultaten van:
81/851/EEG
art. 5, 3de alinea, punt 10, Iste alinea
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 5)
81/851/EEG
art: 5, 3de alinea, punten 11 en 12 (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 5)
(aangepast)
81/851/EEG
ait. 5, 3de alinea, punt 13 (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 4)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 5, 3de alinea, punt 14 (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG' art. 1, punt 5)
(aangepast)
— fysisch-chemische, biologische of microbiologische proeven,
— toxicologische en farmacologische proeven,
— klinische proeven;
k) een samcnvatting van dc kenmerken van het product ovcreenkomstig artikel 14, een of meer monsters of maquettes. van het handelsspecimen van het genecsmiddel voor diergeneeskundig gebruik en de bijsluiter;
l) een document waaruit blijkt dat de fabrikant in zijn land een vergunning is verleend om geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te vervaardigcn;
m) een kopie van elke, in een andere lidstaat of in een derde land voor het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik verkregen vergunning voor het in de handel brengen, alsmede een lijst van de lidstaten waar de in overeenstemming met deze richtlijn ingediende aanvraag voor een vergunning in behandeling is; een kopie van de samcnvatting van de kenmerken van het product die overeenkomstig artikel 14 door de aanvrager is ingediend, respecvievelijk overeenkomstig artikel 25 door de bevoegde autoriteit van de lidstaat is goedgekeurd; een kopie van de voorgestelde bijsluiter; bijzonderheden omtrent elke, in de Gemeenschap of in een derde land genomen besluit waarbij een vergunning wordt geweigerd, en de redenen van deze besluiten.
Deze gegevens dienen regelmatig te worden bijgewerkt;
n) voor geneesmiddelen die nieuwe werkzame stoffen bevatten die niet worden vermeld in de bijlagen I, II of III van Verordening (EEG) nr. 2377/90, een kopie van de documenten die overeenkomstig bijlage V van die verordening bij de Commissie worden ingediend.
Anikei 13
1. In afwijking van artikel 12, lid 3, punt j), en onvcrminderd de wetgeving inzake de bescherming van industries en commerciele eigendom:
•
a) is de aanvrager niet gehouden de resultaten van toxicologische, farmacologische en klinische proeven hoeft te verschaffen, wanneer hij kan aantonen dat:
i) hetzij het geneesmiddel voor diergcneeskundig gebruik in wczen gelijk is aan cen geneesmiddel dat in de betrokken lidstaat is toegelaten en dat de houdcr van de vergunning voor het in de handel brengen van het oorspronkelijke geneesmiddel voor diergcneeskundig gebruik erin hceft toegestemd dat, met het oog op de behandeling van de betrokken aanvraag, de toxicologische, farmacologische of klinische docuinentatie in het dossier van het oorspronkelijke geneesmiddel voor diergcneeskundig gebruik wordt benut,
ii) hetzij het bestanddeel of de bestanddelen van het geneesmiddel voor diergcneeskundig gebruik reeds lang in de medische praktijk wordt, respectievelijk worden gebruikt en een erkende werkzaamheid biedt, respectievelijk bieden, zulks met een gedetaillcerde wetenschappelijke bibliografie,
iii) he 4j het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in wezen gelijk is aan een geneesmiddel dat al minstens zes jaar volgens de gcldende communautaire bepalingen in de Gemeenschap is toegelaten en dat in de lidstaat waarop de aanvraag betrekking heeft, in de handel wordt gebracht. Deze periode wordt op tien jaar gebracht als het gaat om een met behulp van hoogwaardige technicken vervaardigd geneesmiddel dat is toegelaten krachtens de bij artikel 2, lid 5, van Richtlijn 87/22/EEG van de Raad(l) ingestelde procedure. Bovendien kan een lidstaat deze periode eveneens tot tien jaar verlengen bij een enkel besluit dat betrekking heeft op alle op zijn grondgebied in de handel gebrachte geneesmiddelen, als die lidstaat zulks om redenen van volksgezondheid noodzakelijk acht. De lidstaten hebben de mogelijkheid de periode van zes jaar niet toe to passen na de vervaldatum van een octrooi dat het oorspronkelijk geneesmiddel beschermde;
b) dienen met betrekking tot nieuwe geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik met bekende, doch niet eerder met een therapeutisch oogmerk samengevoegde bestanddelen de resultaten van toxicologische, farmacologische en klinische proeven met betrekking tot de samenvoeging te worden overgelegd, zonder dat het noodzakelijk is documentatie voor elk afzonderlijk bestanddeel te verschaffen.
2. Bijlage 1 is van overeenkomstige toepassing bij de verstrekking krachtens lid 1, punt a), ii), van een gedetaillcerde wetenschappelijke bibliografie. •
81/851/EEG
art. 5,3de alinea, punt 10,2de alinea
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 5)
(aangepast)
(aangepast)
81/852/EEG art. 1, 2dc alinea (aangepast)
m POL 15 van 17. 1. 1987, biz. 38. Riclulijn ingetrukken bij Richtlijn 93/41/EEG (P13 L 214 van 24.8.1993, biz. 40).
17
De samenvatting van de kenmerken van het product bevat de volgende gegevens:
81/851/EEG art. 5 bis
(gewijzigd bij 90/676/EEG art. 1, punt 6) (aangepast)
Richtlijn
1. benaming van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;
2. kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling wat de werkzame stofibn en de bestanddelen van het excipiens betreft waarvan de kennis onmisbaar is voor een juiste toediening van het geneesmiddel; de door de Wereldgczondheidsorganisatie aanbevolen algemene intemationale benamingen of de scheikundige benamingen moeten worden gebruikt;
3. farmaceutische vomi;
4. farmacologische eigenschappen en, voorzover nuttig voor de therapeutische toepassing, de farmacokinetische elementen;
5. klinische gegevens:
5.1. dicrsoorten waarvoor het geneesmiddel is bestemd;
5.2. gebruiksaanwijzingen met specificering van de diersoorten waarvoor het geneesmiddel is bestemd;
5.3. tegenindicaties;
5.4. bijw''rkingen (frequentie cn emst);
5.5. bijzondere voorzorgen bij het gebruik;
5.6. gebruik tijdens drachtigheid en lactatie;
5.7. interacties met andere geneesmiddelen en andere interacties;
5.8. dosering en wijze van toediening;
5.9. overdosering (symptomen, spoedbehandeling, tcgengiffcn) (in voorkomend geval);
5.10. bijzondere waarschuwingen voor iedere diersoort waarvoor het geneesmiddel is bestemd;
5.11. wachttijden;
5.12. door degene die het geneesmiddel aan de dieren toedient, te nemen bijzondere voorzorgen;
| 6. farmaceutische gegevens: | 81/851/EEG art. 5 bis |
| 6.1. voomaamste onverenigbaarheden; | (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG |
| 6.2. uitcrste gebruiksduur, zo nodig na reconstitute van het geneesmiddel of wanneer het recipient voor het eerst wordt geopend; | art. 1, punt 6) (aangepast) |
| 6.3. bijzondere voorzorgsmaatregelen bij opslag; | |
| 6.4. aard en inhoud van het recipient; | |
| 6.5. bijzondere voorzorgsmaatregelen bij de verwijdering van niet-gebruikte geneesmiddelen of, in voorkomend geval, van afvalstoffen; | |
| 7. naam of handelsnaam en woonplaats of maatschappelijke zetel van de houder van de vergunning voor het in dc handel brengen. |
| 1. De lidstaten treffen de nodige maatrcgelen om tc bewcrkstcliigen dat de in artikel 12, lid 3, punten h), i) en j), en in artikel 13, lid 1, genoemde bcscheiden en gegevens die bij de bevoegde autoriteiten worden ingedicnd, worden opgesteld door deskundigen die de vereiste technische capacileiten of beroepskwalificaties bczittcn. | 81/851/EEG art. 6 |
| Deze bescheiden en gegevens worden door die deskundigen ondertekcnd. | |
| 2. Naar gelang van hun kwalificaties hebben de deskundigen tot taak: | 81/851/EEG art. 7, leden 1,2 en 3, lste alinea |
| a) de werkzaamheden te verrichten waarvoor zij wetenschappelijkc vorming bezitten (analyse, fannacologie en soortgelijke proefondervindelijke wetenschappen, klinisch ondcrzock) en de verkregen kwantitaticve en kwalitatieve resultaten objectiefte beschrijven; | (aangepast) |
| b) hun bevindingen overeenkomstig bijlage 1, te beschrijven en met name te verklarcn: , | |
| i) wat dc analist betreft, of het geneesmiddel overcenkomt met de opgegeven samenstelling en daarbij de controlemethoden welke door de fabrikant zullen worden toegepast, te rechtvaardigen, |
ii) wat de farmacoloog alsmede de specialist met de passende competence betreft:
— welke de giftigheid van het geneesmiddel is en wclke farmacologische eigenschappen werden geconstateerd,
— of, na toediening van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik onder de normale gebruiksvoorwaarden en met inachtneming van de aangegeven wachttijd, voedingsmiddelen, afkomstig van behandelde dieren, geen residuen bevatten die gevaarlijk kunnen zijn voor de gezondheid van de consument,
iii) wat de clinicus betreft, of hij bij de dieren die met het geneesmiddel werden behandeld, de werking heeft kunnen waamemen welke beantwoordt aan de inlichtingen die krachtens artikel 12 en artikel 13, lid 1, door de fabrikant worden gegeven, of het geneesmiddel goed wordt verdragen, welke dosering hij aanraadt en wat de eventuele tegenindicaties en bijwerkingen zijn;
c) wanneer gebruik wordt gemaakt van de bibliografische documentatie bedoeld in artikel 13, lid 1, punt a), ii), zulks te rechtvaardigen.
81/851/EEG
art. 7, lid 3,2de alinea
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art, 1, punt 8)
3. Het dossier dat de aanvrager aan de bevoegde autoriteiten overlegt, moet mede de uitvoerige verslagen van de deskundigen bevatten. Bij elk verslag moet cen kort curriculum vitae van de deskundige worden gevoegd.
Hoofdstuk 2
Voor liomeopatischc gcneesmiddclcn voor dicrgenccskundig gcbruik gcldende bijzonderc bepalingen
Artikel 16
92/74/EEG art. 6
(aangepast)
1. Dc Iidstaten zien crop toe dat dc in de Gemcenschap vervaardigde en aldaar in de handel gebrachtc liomeopathische geneesmiddclen voor dicrgenecskundig gcbruik overeenkomstig artikel 17, leden 1 en 2, en de artikelen 18 cn 19 worden geregistreerd of toegelatcn. Elke lidstaat houdt naar behoren rekening met de door een andcre lidstaat reeds geschiede registraties, respectievelijk met de door deze reeds afgegeven vergunningen.
2. Een lidstaat mag ervan afzien een speciale vereenvoudigde procedure voor rcgistratie van de in artikel 17, leden 1 en 2, bedoelde homeopathische geneesmiddclen voor diergeneeskundig gebruik in te voeren. Dc lidstaat stclt dc Commissie daarvan in kcnnis. Die lidstaat dient dan op zijn grondgebied het gebruik van door andere Iidstaten overeenkomstig artikel 17, ieden 1 en 2, cn artikel 18 geregistreerde geneesmiddelen toe te staan.
Artikel 17
92/74/EEG art. 7, lid 1 (aangepast)
1. Aan een speciale vereenvoudigde registratieprocedure mogen siechts homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden onderworpen die aan alle volgende voorwaarden voldoen:
— het geneesmiddcl is bestemd om te worden toegediend aan gezelschapsdieren of aan exotische soorten die niet zijn bestemd voor de productie van levensmiddclcn,
— de wijze van toediening is bcschreven in de Europese Farmacopee of anders in de thans door de Iidstaten officieel gebruikte farmacopees,
— er is noch op het etiket noch in de informatie betreffende het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik een specifieke therapeutische indicatie vermeld,
— de verdunningsgraad is zodanig dat de onschadelijkheid van het geneesmiddel gegarandeerd is; in het bijzonder mag het geneesmiddel niet meer dan een deel per 10 000 van de ocrtinctuur bevatten, cn niet meer dan een honderdste van de kleinste, eventueel in de allopathische genecskunde gebruikte dosis voor de werkzame stoffen waarvan de aanwezigheid in een allopathisch geneesmiddel met zich brengt dat een medisch recept moct worden overgelegd.
De Iidstaten bepalcn bij dc registratie hoe het geneesmiddel met betrekking tot de aflevcring wordt ingedccld.
92/74/EEG art. 7, lid 3 (aangepast)
2. Dc criteria en proccdurevoorschriften vervat in hoofdstuk 3, met uitzondcring van de bepalingen betreffende het bewijs van therapeutische werking, zijn van overeenkomstige toepassing op de speciale vereenvoudigde registratieprocedure voor homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gcbruik, bedocld in lid 1.
Het bewijs van therapeutische werking wordt niet gegist voor homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die overeenkomstig lid 1 van het onderhavige artikel worden geregistreerd of, in voorkomend geval, worden toegelaten volgens artikel 16, lid 2.
3.
Artikel 18
92/74/EEG art. 8
(aangepast)
Het verzoek om een speciale vereenvoudigde registratie mag betrekking hebben op een reeks geneesmiddelen die van dezelfde homeopathische grondstof of grondstoffen zijn afgeleid. Teneinde in het bijzonder de farmaceutische kwaliteit en de homogeniteit van de charges van deze geneesmiddelen aan te tonen, gaat dit verzoek vergezeld van de volgende documenten:
— de wetenschappelijke benaming of een andere in een farmacopee voorkomende benaming van de homeopathische grondstof of grondstoffen, onder vermelding van de verschillcnde te registreren toedieningswijzen, farmaceutische vormen en vc id unn i ngsgraden,
— ecu dossier waarin wordt beschreven hoc de homeopathische grondstof of grondstoffen wordt, respectievelijk worden verkregen en gecontrolecrd en waarin het homeopathische karakter door een gedegen bibliografie wordt geschraagd; in het geval van homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die biologische stoffen bevatten, een beschrijving van de maatregelen die zijn genomen om te garanderen dat er geen ziekteverwekkers aanwezig zijn.
— het fabricage- en controledossier voor elke farmaceutische vorm en een beschrijving van de verdunnings- en potentieringsmethoden,
— de fabricagevergunning voor de betrokken geneesmiddelen,
— een kopie van de voor dezelfde geneesmiddelen in andere lidstaten eventueel verkregen registraties of vergunningen,
— e£n of meer monsters of maquettes van het handelsspecimen van de te registreren geneesmiddelen,
— gegevens betreffende de houdbaarheid van het geneesmiddel.
1. Andere homcopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dan die bcdoeld in artikel 17, lid 1, worden toegelaten overeenkomstig de artikelen 12 en 13, en hoofdstuk 3.
2. Ecn lidstaat mag op zijn grondgebied overeenkomstig dc beginselen en de bijzondere kenmerken van de aldaar bedreven homeopathische geneeskunde bijzondere voorschriften invoeren of handhaven voor de farmacologische, toxicologische en klinische beproeving van andere homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die zijn bestemd voor gezelschapsdieren en voor exotische diersoorten welkc niet zijn bestemd voor de productic van levensmiddclcn, andere dan die bedoeld in artikel 17, lid 1.
In dat geval stelt de lidstaat de Commissie in kennis van dc geldende bijzondere voorschriften.
Artikel 20
92/74/EEG art. 2, lid 3 (aangepast)
Dit hoofdstuk is niet van toepassing op immunologische geneesmiddelen voor diergenecskuni'g gebruik.
HOOFDSTUK 3
PROCEDURE MET BETREKKING TOT DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Artikel 21
81/851/EEG art. 8
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 6)
(aangepast)
1. De lidstatcv nemen alle passende maatregelen om te waarborgen dat de procedure voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen binnen 210 dagen na de indiening van een geldige aanvraag is voltooid.
2. Wanneer een lidstaat constateert dat een ingediende aanvraag voor een vergunning reeds in een andere lidstaat daadwerkelijk in behandeling is, kan de betrokken lidstaat besluiten het gedetailleerde onderzoek van de aanvraag op te schorten en het beoordelingsrapport af te wachten dat door de andere lidstaat overeenkomstig artikel 25, lid 4, wordt opgesteld.
De betrokken lidstaat stelt de andere lidstaat en de aanvrager op de hoogte van zijn besluit om het gedetailleerde onderzoek van de betrokken aanvraag op te schorten. Zodra de andere lidstaat het onderzoek van de aanvraag hecft afgerond en tot een besluit is gekomcn, zendt hij naar de betrokken lidstaat een afschrift van zijn beoordelingsrapport.
Artikel 22
81/851/EEG art. 8 bis
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 7) (aangepast)
Een lidstaat die overeenkomstig artikel 12, lid 3, onder m), ervan in kennis wordt gesteld dat een andere lidstaat een vergunning heeft afgegeven voor een gcneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarvoor in de betrokken lidstaat een aanvraag voor een vergunning is ingediend, doet aan de instantie van de lidstaat die de vergunning heeft verleend, onverwijld het verzoek om hem het in artikel 25, lid 4, gcnoemde beoordelingsrapport toe te zenden.
Binnen negentig dagen na ontvangst van het beoordelingsrapport erkent de betrokken lidstaat het besluit van de andere lidstaat alsmede de door deze laatste goedgekeurde samenvatting van de kenmerken van het product, of volgt hij de procedures van de artikelen 19 en 33 tot en met 38 indien hij van oordeel is dat er redenen zijn om aan te nemen dat de vergunning voor het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik een risico voor de gezondheid van mens of dicr of voor het milieu kan opleveren.
Voor het onderzock van de overcenkomstig artikel 12 en artikel 13, lid 1, ingediende
aanvraag:
1. dient de bcvoegde autoriteit van een lidstaat na te gaan of het overgelegde dossier met artikel 12 en artikel 13, lid 1, in overeenstemming is en op basis van de door de dcskundigen overcenkomstig artikel 15, leden 2 en 3, opgestelde verslagen te onderzoeken of aan de voorwaarden voor dc afgifte van de vergunning voor het in de handcl brengen is voldaan;
2. kan dc bcvoegde autoriteit van een lidstaat het gcnccsmiddel, de grondstoffen en, indien nodig, tussenproducten of andere bestanddelen daarvan aan een onderzoek door een laboratotium van de Staat of door een daartoe aangewezen laboratorium onderwerpen, en zich ervan vergewissen dat de door de fabrikant toegepaste en overcenkomstig artikel 12, lid 3, punt i), in het dossier beschrcvcn controlcmcthoden bevredigend zijn;
3. kan de bcvoegde autoriteit van een lidstaat, in voorkomend geval, van de aanvrager vcrlangen dat hij het dossier ten aanzien van de in artikel 12 en in artikel 13, lid 1, bedoelde gegevens aanvult. Wanneer de bevoegde autoriteit van deze bevoegdheid gebruik maakt, worden dc in artikel 21 gesteldc termijnen opgeschort totdat de verlangde aanvullende gegevens zijn verstrekt. Deze termijnen worden cveneens opgeschort voor de tijd die de aanvrager in voorkomend geval wordt gelaten om mondeling of schriflelijk toelichting te vcrschaffen;
4. kan dc bevoegde autoriteit van een lidstaat van de aanvrager vcrlangen dat hij de benodigde hoeveelheden substantics levert teneinde de analytischc dctcctiemethode die dc aanvrager in overcenkomstig artikel 12, lid 3, punt h), voorstelt, te controlcren en deze te gebruiken in het kader van routinecontrolcs op de aanvvezigheid van residuen van het betrokken geneesmiddel voor diergenceskundig gebruik.
81/851/EEG art. 9, punt 1 (aangepast)
81/851/EEG
art. 9, punt 2
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 9)
(aangepast)
81/851/EEG art. 9, punt 3 (aangepast)
81/851/EEG
art. 9, punt 2
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 10)
(aangepast)
De lidstaten trcffen de nodige maatregelen orn te bewcrkstelligen:
81/851/EEG art. 10 (aangepast)
a) dat de bevoegde autorite iten nagaan of de fabrikanten en de importeurs van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit derde landen in staat zijn het genecsmiddel met inachtneming van de krachtens artikel 12, lid 3, punt d), verstrekte gegevens te fabriceren en/of controles volgens de overeenkomstig artikel 12, lid 3, punt i), in het dossier beschrcven methoden te verrichten;
b) dat de bevoegde autoriteiten de fabrikanten en de importeurs van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit derde landen in gcrechtvaardigde gevallen kunnen toestaan bepaalde fases van de productie en/of sommige van de punt a) bedoelde controles, door derden te doen uitvoeren; in dat geval strekt het onderzoek van de bevoegde autoriteiten zich evenecns tot die bedrijven uit.
Artikel 25
81/851/EEG art. 5 ter
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 5) (aangepast)
1. Bij de afgifte van de vergunning voor het in de handcl brengen, deelt de bevoegde autoriteit van de betrokkcn lidstaat aan de vergunninghouder mcde dat de samcnvatting van de kenmcrken van het product door haar is goedgekeurd.
2. De bevoegde autoriteit treft de nodige maatregelen om ervoor te zorgen dat de gegevens in de samenvatting in overeenstemming zijn met de bij of na het verlenen van de vergunning voor het in de handel brengen aanvaardc gegevens.
3. De bevoegde autoriteit zendt het Bureau een kopie van de vergunning vergezeld van de samenvatting van de kenmerken van het product.
4. De bevoegde autoriteit stelt een rapport op met een beoordeling van en opmerkingen over het dossier betreffende de resultaten van het analytische, farmacologisch-toxicologische en klinische onderzoek van het genecsmiddel voor diergeneeskundig gebruik. Dit beoordelingsrapport wordt bijgewerkt zodra nieuwe gegevens beschikbaar komen die voor de beoordeling van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik van belang zijn.
1. Bij dc vergunning voor het in de iiandel brengen kan de houdcr ervan worden verplicht op hct recipient en/of op de buitenverpakking cn op de bijsiuiter, wanneer dcze vereist is, andere aanduidingen te vermelden die van wezcniijk bclang zijn voor de veiiigheid en de bescherming van de gezondheid, met inbegrip van de bij het gebruik tc nemen bijzondere voorzorgen en andere waarschuwingcn op grond van de in artikel 12, lid 3, puntj), en in artikel 13, lid 1, bcdoelde klinische en farmacologische proeven of de na hct in de handel brengen bij hct gebruik van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik opgedane ervaringen.
2. Voorts kan bij de vergunning de verplichting worden opgclegd con verklikstof in het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik op tc nemen.
3. In uitzonderlijke omstandigheden kurtnen na ovcrleg met dc aanvragcr aan de vergunning specificke verplichtingen worden verbonden en kan dc vergunning aan een jaariijks heronderzoek worden onderworpen met als doel:
— aanvullend onderzoek na de verkrijging van dc vergunning,
— kennis te geven van de bijwerkingcn van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.
Deze uitzonderlijke besluiten kunnen slechts op objcctieve en controlecrbare gronden worden genomen.
Artikel 27
1. Dc houdcr moot, na de afgifte van de vergunning voor het in de handel brengen, wat de in artikel 12, lid 3, punten d) en i), genoemde fabricage- cn controlcmcthodcn betreft, rekening houden met dc vooruitgang van welenschap cn tcchniek en de wijzigingcn aanbrengen die nodig zijn om tc waarborgen dat hct geneesmiddel volgens algemeen aanvaarde wetenschappelijke methoden wordt vervaardigd en geconlrolcerd.
Deze wijzigingcn zijn onderworpen aan goedkeuring door de bevoegdc autoriteit van de betrokken iidstaat.
2. Op verzoek van de bevoegde autoriteit moot de houdcr van dc vergunning voor hct in de handel brengen ook de in artikel 12, lid 3, punth), bedoclde analytische dctectiemethodcn bezien en de wijzigingcn voorstellcn die cventuccl nodig zijn om rekening te houden met de technische en wetenschappelijkc vooruitgang.
3. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de bevoegde autoriteit onverwijld in kennis stellcn van elk nicuw clement dat kan leiden tot een wijziging van dc in artikel 12 cn in artikel 13, lid 1, bcdoelde gegevens cn bcscheiden of van de goedgekeurde samenvatting van dc kenmerken van hct product. In het bijzondcr moet hij dc bevoegde autoriteit onverwijld op de hoogle brengen van elk verbod of elke beperking uitgaande van dc bevoegde autoriteit van een land waar het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in dc handel is, en van elke emstige en onverwachte bijwerking bij de betrokken dicren of bij de mens.
81/851/EEG
art. 15, lid 2
(gewijzigd bij Richtlijn
93/40/EEG
art. 1, punt 9)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 14, lid 1, lstc alinea
(gewijzigd bij Richtlijn
93/40/EEG
art. 1, punt 8)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 14, lid 1,2de alinea,
en lid 2
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 11) (aangepast)
4. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet gegevens bijhouden over alle bijwerkingen bij mens en dier. Die gegevens moeten minstens vijf jaar worden bijgehouden en op verzoek aan de bevoegde autoriteiten ter beschikking worden gesteld.
5. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen stelt de bevoegde autoriteiten onverwijld in kennis van elke door hem voorgenomen wijziging in de in artikel 12 en in artikcl 13, lid 1, bedoelde gegevens en bescheiden, met het oog op goedkeuring daarvan.
Artikel 28
De vergunning is vijf jaar geldig en kan, indien de houder ervan uiterlijk drie maanden v66r de vervaldatum daarom verzockt, na bestudering van een dossier waarin vroeger ingediende gegevens zijn bijgewerkt, telkens met vijf jaar worden verlengd.
Artikel 29
De vergunning laat de gemeenrechtelijke aansprakelijkheid van de fabrikant en, in voorkomend geval, van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen onverlet.
Artikel 30
De vergunning voor het in dc handel brengen wordt geweigerd wanneer na verificatie van
de in artikel 12 en in artikel 13, lid 1, bedoelde gegevens en bescheiden blijkt:
a) dat het genccsmiddcl voor diergeneeskundig in normale gebruiksomstandigheden als aangegeven bij de aanvraag van de vergunning schadelijk is, of
b) dat de therapcutischc working van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik ontbreekt of door de aanvragcr voor de te behandelcn diersoort onvoldocndc wordt aangetoond, of
c) dat het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik niet de opgegeven kwalitaticve en kwantitatieve samcnstelling bezit, of
d) dat de door dc aanvragcr opgegeven wachttijd ontoereikend is als garantic dat de van het behandelde dier afkotnstigc voedingsmiddelcn geen residuen bevatten die gcvaariijk kunnen zijn voor de gezondheid van de consument, of dat deze wachttijd onvoldocndc wordt gemotiveerd, of
e) dat het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt aangeboden voor een gebruik dat op grand van andere cornmunautaire voorschriftcn verboden is, of
f) dat het ge:> ;csmiddcl voor diergeneeskundig gebruik ecu risico oplcvcrt voor de bescherming van dc volksgezondhcid, van de consument of van de gezondheid van dicrcn.
Dc vergunning wordt eveneens geweigerd indien het bij de bevoegde autoriteiten
ingediende dossier nict in overeenstenuning is met artikel 12 , met artikel 13, lid 1, en
met artikel 15.
81/851/EEG
art. 14, lederi 3 en 4
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 11)
(aangepast)
81/851/EEG . art. 15, lid 1 (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 9),
81/851/EEG art. 13 (aangepast)
81/851/EEG art. 11 (aangepast)
HOOFDSTUK 4
WEDERZUDSE VERGUNNINGERKENNING
. Anikei 31
1. Om hct ncmcn van gemeenschappelijke beslissingen door de lidstatcn over het vcrlenen van vergunningen voor geneesmiddeien voor diergeneeskundig gebruik op grond van de wetenschappelijke criteria inzake kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid te vergemakkelijken en aldus het vrije verkecr van geneesmiddeien voor diergeneeskundig gebruik binnen de Gemeenschap mogeiijk te maken, vvordt ecn Comite voor geneesmiddeien voor diergeneeskundig gebruik ingesteld, hiema “Comitc” genoemd. Het Comite wordt verbonden aan het Bureau.
2. Naast de anderc taken die door de communautaire wetgeving aan het Comite zijn opgedragen, onderzoekt het alle vraagstukken in verband met de verlcning, wijziging, schorsing of intrekking van vergunningen voor het in de handel brengen die overeenkomstig de bepalingen van deze richtlijn aan het Comite worden voorgelegd. Het Comite kan tevens ieder vraagstuk in verband met proeven van geneesmiddeien voor diergeneeskundig gebruik onderzoeken.
3. Het Comite stclt zijn reglement van orde vast.
Anikei 32
1. Aivorens een aanvraag om erkenning van een vergunning voor hct in de handel brengen in te dicncn, dcclt dc houder van de vergunning de lidstaat die de vergunning waarop dc aanvraag is gcbascerd, heeft vcrlecnd, hiema “de refercntielidstaat” genoemd, mee dat overeenkomstig deze richtlijn een aanvraag zal worden ingediend en stclt hij de lidstaat van elke toevoeging aan hct oorspronkclijkc dossier in kennis; deze lidstaat kan van dc aanvragcr alle gegevens en bcscheiden verlangen die nodig zijn om te kunnen nagaan of dc ingediende dossiers vollcdig gelijk zijn.
Daarenboven verzoekt de houder van dc vergunning de rcferenticlidstaat om een beoordelingsrapport over het betrokken gencesmiddel op te stcllcn of om, indien nodig, een bestaand beoordelingsrapport bij te werken. Binnen negentig dagen na de ontvangst van het verzoek stelt deze lidstaat hct beoordelingsrapport op of werkt deze het bij.
Op het tijdstip waarop dc aanvraag overeenkomstig lid 2 wordt ingediend, zendt de refercntielidstaat het beoordelingsrapport toe aan de bij dc aanvraag betrokken lidstaat, rcspectievelijk lidstatcn.
81/851/EEG art. 16, lid 1
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 10)
(aangepast)
81/851/EEG art. 16, lid 2
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 10)
+
81/852/EEG art. 2
(aangepast)
81/851/EEG art. 16, lid 3
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 10)
81/851/EEG
art. 17, lid 3 "
(gewijzigd bij Richtlijn
93/40/EEG
art. 1, punt 10)
(aangepast)
2. Teneinde overeenkomstig de procedures van dit hoofdstuk in den of nicer lidstaten erkenning te verkrijgen van een vergunning voor het in de handel brengen die door een lidstaat is afgegeven, dient de houder van' de vergunning bij de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat, respectievelijk lidstaten, een aanvraag in, vergezeld van de in artikel 12, in artikel 13, lid 1, en de in artikei 14 genoemde gegevens en bescheiden. Hij verklaart hierbij dat dit dossier volledig gelijk is aan het door de referentielidstaat aanvaarde dossier of geeft aan welke eventuele toevoegingen of wijzigingen daarin zijn aangebracht. In het laatste geval bevestigt hij dat de samenvatting van de kenmerken van het product, die hij overeenkomstig artikel 14 heeft voorgesteld, volledig gelijk is aan die welke overeenkomstig artikel 25 door de referentielidstaat is aanvaard. Bovendien verklaart hij dat allc in het kader van deze procedure voorgelegde dossiers volledig gelijk zijn.
3. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zendt de aanvraag aan het Bureau, deelt het Bureau de betrokken lidstaten en de datum waarop de aanvraag is ingediend, mee en zendt het Bureau een kopie van de door de referentielidstaat verleende vergunning. Tevens zendt hij het Bureau de kopieen van allc vergunningen voor het in de handel brengen die door de andere lidstaten voor het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik zijn verleend, en vermeldt hij of een vergunningaanvraag reeds in een lidstaat in behandeling is.
4. Behoudens in het in artikel 33, lid 1, bedoelde uitzonderlijke geval, erkent elke lidstaat binnen negentig dagen na de ontvangst van de aanvraag en van het beoordelingsrapport de door de referentielidstaat verleende vergunning voor het in de handel brengen. Hij stelt de lidstaat die de oorspronkelijke vergunning heeft verleend, de overige bij de aanvraag betrokken lidstaten, het Bureau en de houder van de vergunning voor het in de handel brengen hiervan in kennis.
Artikel 33
1. Wanneer een lidstaat van oordeel is dat er redenen zijn om aan te nemcn dat de vergunning voor het in de handel brengen van het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik een risico voor de gezondheid van mens of dier of voor het milieu kan opleveren, deelt deze dit onverwijld mee aan de aanvrager, aan de referentieli.'staat, aan de overige bij de aanvraag betrokken lidstaten aismede aan het Bureau. De lidstaat vermeldt uitvoerig zijn redenen cn geeft aan welke maatregelcn zouden kunnen worden genomen om eventuele tekortkomingen in de aanvraag recht te zetten.
2. De betrokken lidstaten stelien alles in het werk om overeenstemming te bereiken
omtrent de met betrekking tot de aanvraag te nemcn maatrcgelen. Zij bieden de aanvrager de gelegenheid zijn standpunt mondeling of schriftelijk toe te lichten. Indien de lidstaten echter binnen de in artikel 32, lid 4, genoemde termijn niet crin zijn geslaagd tot overeenstemming te komen, stellcn zij onverwijld het Bureau daarvan in kennis met het oog op de voorlcgging aan het Comitc cn wordt de in artikel 36 bedoelde procedure gcvolgd. .
3. Binnen dc in artikel 32, lid 4, genoemde terinijn verstrekken de betrokken lidstaten het Comite een gcdetaillcerde beschrijving van de punten vvaarover zij geen Overeenstemming hebben kunnen bereiken cn de redenen voor hot vcrschil van inzicht. Een kopie van deze gegevens wordt aan de aanvrager verstrekt.
4. Zodra de aanvrager ervan in kennis is gesteld dat de zaak aan het Comitc is voorgelegd, zendt hij het Comitd onverwijld een afschrift van dc in artikel 32, lid 2, genoemde gegevens cn bescheiden.
81/851/EEG
art. 17, leden 1 en 2
(gewijzigd bij Richtlijn
93/40/EEG
art. 1, punt 10)
(aangepast)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 17, lid 4
(gewijzigd bij Richtlijn
93/40/EEG
art. 1, punt 10)
(aangepast)
81/851/EEG art. 18
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 10)
(aangepast)
(aangepast)
(aangepast)
Indien voor een bepaald geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik verscheidene aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig artikel 12, artikel 13, lid 1, en artikel 14 zijn ingediend en door lidstaten over de verlening van deze vergunning, over de schorsing of de intrckking daarvan onderling afwijkende besluiten zijn genomen, kan elke lidstaat, de Commissie of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen deze aangelegenheid aan het Comitd voorlcggen oni de in artikel 36 bedoelde procedure te volgen.
81/851/EEG art. 19
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 10)
(aangepast)
De bctrokken lidstaat, de houder van de vergunning voor het in de handel brengen of de Commissie geeft een duidelijke omschrijving van de aangelegenheid die aan het Comite voor beraad wordt voorgclegd en stelt, indien nodig, de houder hiervan in kennis.
De lidstaten en de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekken het Comite alle over de bewuste aangelegenheid beschikbare gegevens.
Artikel 35
81/851/EEG art. 20
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 10)
(aangepast)
De lidstaten, de Commissie of de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen kunnen in bijzondere gevalien, wanneer de belangcn van de Gemeenschap in het geding zijn, de zaak aan het Comitd voorlcggen om de in artikel 36 bedoelde procedure te volgen alvorens een beslissing wordt genomen over een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen, over de schorsing of de intrckking van een vergunning of over wijziging in de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen die noodzakelijk lijkt, zulks in het bijzonder om rekening te houden met de gegevens die overeenkomstig titel Vll zijn vcrzameld.
De betrokken lidstaat of de Commissie geeft een duidelijke beschrijving van de aangelegenheid die aan het Comite voor beraad wordt voorgelegd en stelt de houder van de vergunning voor het in de handel brengen hiervan in kennis.
Do lidstaten en de houder van de vergunning verstrekken het Comite alle beschikbare gegevens die met de betrokken aangelegenheid verband houden.
1. Indien beroep wordt gedaan op de in dit artikel beschreven procedure, beraadslaagt het Comity en brengt het binnen een termijn van negentig dagen nadat de aangelegenheid aan het Comitd is voorgelegd, een met redenen omkleed advies uit.
81/851/EEG art. 21
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 10)
(aangepast)
In de overeenkomstig de artikelen 34 en 35 aan het Comite voorgeiegde gevallen, kan die termijn echter met negentig dagen worden verlengd.
In spoedgevallen kan het Comitd op voorstel van de voorzitter tot een kortere termijn besluiten.
2. Met het oog op zijn beraadslagingen kan het Comitd een van zijn leden tot rapporteur
aanstellcn. Het Comitd kan ook onafhankelijke deskundigen aanstellen om het over specifieke zaken van advies te dienen. Bij de aanstelling van deskundigen stelt het Comitd hun taken vast en geeft het aan binnen welke termijn deze dienen te zijn voltooid. .
3. In de in de artikelen 33 en 34 genoemde gevallen stelt het Comitd, alvorens advies uit te brengen, de houder van de vergunning voor het in de handel brengen in de gelegenheid een schriftelijke of mondelinge toelichting te geven.
In het in artikel 35 genoemde geval kan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen worden verzocht een mondelinge of schriftelijke toelichting te geven.
Indien hei Comitd het nuttig acht, kan het andere personen uitnodigen om .inlichtingen te verstrekken over de aangelegenheid die aan het Comitd is voorgelegd.
Het Comitd kan de in lid 1 genoemde termijn opschortcn om de houder van de vergunning voor het in de handel brengen de gelegenheid te bieden zijn toelichting voor te bereiden.
4. Het Bureau stelt de houder van de vergunning voor het in de handel brengen onverwijld ervan in kcnnis, wanneer het Comitd van oordeel is dat:
81/851/EEG art. 21
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 10)
(aangepast)
— de aanvraag niet aan de vergunningcriteria voldoct, of
— de overeenkomstig artikel 14 door de aanvrager ingediende samenvatting van de kenmerken van het product dient te worden gewijzigd, of
— aan de vergunning voorwaarden moeten worden verbonden die essentieel worden geacht voor het veilig en werkzaam gebruik van het gcneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik alsook voor de geneesmiddelcnbewaking, of
— een vergunning voor het in de handel brengen dient te worden geschorst, gewijzigd of ingetrokken.
Binnen vijfticn dagen na ontvangst van het advies kan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen het Bureau schriflelijk kennis geven van zijn voornemen beroep aan te tekenen. In dat geval zendt hij het Bureau binnen zestig dagen na ontvangst van het advies de gedetailleerde gronden voor zijn beroep. Binnen zestig dagen na ontvangst van de gronden van het beroep bcraadslaagt het Comitg over een eventuele herzicning van zijn advies; de redenen voor het over het beroep genomen besluit worden bij het in lid 5 genoemde bcoordclingsrapport gevoegd.
(aangepast)
5. Binnen dertig dagen na de vaststelling van het definitieve advies van het Comite zendt het Bureau dit advies, alsmede een rapport met een besclirijving van de beoordeling van het gencesmiddel en van de redenen voor de genomen besluiten, naar de lidstaten, naar de Commissie en naar de houder van de vergunning voor het in de handr', brengen.
Wanneer over de verlening of het behoud van een vergunning voor het in de handel brengen van het betrokken gcneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik gunstig advies wordt uitgebracht, worden bij dit advies de volgende documcntcn gevoegd:
a) een ontwerpsamenvatting van de kenmerken van het product, als bcdoeld in artikel 14; zo nodig worden daarin de verschillen weergegeven tussen de in de lidstaten hcersende veterinairc omstandighctlen;
b) in voorkomend geval, de voorwaarden waaraan de vergunning wordt onderworpen in de zin van lid 4.
Binncn dertig dagen na ontvangst van het advics stclt de Commissie met betrekking tot dc aanvraag een ontwerpbeschikking op, waarbij met het Gcmeenschapsrecht rekening vvordt gchouden.
81/851/EEG art. 22, lid 1
(gewijzigd bij Richtlljn 93/40/EEG art. 1, punt 10)
(aangepast)
lndien dc ontwerpbeschikking inhoudt dat een vergunning voor het in dc handcl brengen wordt vcrlcend, worden de in artikel 36, lid 5, tweedc alinca, punten a) en b), bcdoclde documenten bijgevoegd.
In het uitzonderlijke geval dat de ontwerpbeschikking afwijkt van het advies van het Bureau, voegt de Commissie daaraan tevens een gcdctaille -rde uiteenzetting toe van de redenen voor de verschillcn.
De ontwerpbeschikking wordt aan de lidstaten en aan de aanvrager gezonden.
Artikel 38
81/851/EEG art. 22, leden 2, 3 en 4 (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 10)
(aangepast)
1. Een defmitieve beschikking over de aanvraag wordt vastgcsteld overeenkomstig dc procedure van artikel 91.
2. Het reglement van orde van het bij artikel 88 ingestelde Permanent Comit6 wordt aangepast met het oog op de taken waarmee het uit hoofdc van dit hoofdstuk wordt be last.
Dcze wijzigingcn houden in dat:
— behalve in de in artikel 37, derde alinea, bedoelde ge' Hers, wordt het advies van het Permanent Comit6 schriftelijk wordt uitgebrad
— de lidstaten over een termijn van tenminste 28 d. < ocschikkcn om schriftelijke opmerkingen over de ontwerpbeschikking bij de Commissie in te dicnen,
— de lidstaten schriftelijk, naar behoren met redenen omklecd, kunnen vcrzocken dat het Permanent Comite dc ontwerpbeschikking i'espreckt.
lndien de schrittelijke opmerkingen van een lidstaat volgcns de Commissie belangrijke nieuwe vragen van wetcnschappelijke of technische aard doesi rijzcn waarop in het advics van het Bureau niet was ingegaan, schorst de voorzitter dc ccdix: ea venvijst hij de aanvraag voor verdere behandeling naar het Bureau.
De voor de uitvocring van dit lid noodzakelijke bcpalingen worden door de Commissie vastgesteld overeenkomstig de procedure van artikel 90.
(aangepast)
3. De in lid 1 bedoelde beschikking wordt tot de betrokken lidstaten en lot de houder van de vergunning voor het in dc handel brengen gcricht. Binncn dertig dagen na de kennisgeving van die beschikking vcrlcncn dc lidstaten de vergunning voor het in de handel brengen of zij trekken dcze in danvvel passeu dc voorwaarden van een vergunning voor het in de handel brengen zodanig aan dat de vergunning aan de beschikking bcantwoordt. Zij slcllen de Commissie en hot Bureau hiervan in kennis.
1. Elke, door de houder van de vergunning voor het in dc handel brengen ingediende aanvraag tot wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen die overeenkomstig de bepalingen van dit hoofdstuk is verleend, wordt voorgelegd aan alle lidstaten die voor het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik reeds een vergunning hebben verleend.
De Commissie treft, na overleg met het Bureau, de nodige voorzieningen om de wijzigingen in de aan de vergunning voor het in de handel brengen verbonden voorwaarden te onderzoeken.
Deze voorzieningen moeten tevens een meldingssysteem of administratieve procedures omvatten voor wijzigingen van geringe omvang, waarbij het begrip “wijziging van geringe omvang” nauwkeurig wordt omschreven.
Deze voorzieningen worden door de Commissie vastgesteld in de vorm van een uitvoeringsverordening overeenkomstig de procedure van artikel 89.
2. Dc in dc urtikcien 36, 37 en 38 bedoelde procedure is van overeenkomstige toepassing op de in de vergunning voor het in de handel brengen aangebrachte wijzigingen.
Artikel 40
1. Indien een lidstaat van oordeel is dat ter bescherming van de gezondheid van mens of dier of ter bescherming van het milieu de voorwaarden van een overeenkomstig dit hoofdstuk verleende vergunning voor het in de handel brengen moeten worden gewijzigd of dat deze vergunning moet worden geschorst of ingetrokken, legt deze lidstaat die aangelegenheid onverwijld aan het Bureau voor en worden de in de artikelen 36, 37 en 38 bedoelde procedures gevolgd.
2. Onverminderd artikel 35 kan een lidstaat in uitzonderliike gevallen, wanneer het ter bescherming van de gezondheid van mens of dier of ter bescherming van het milieu beslist noodzakelijk is dringende maatregelen te nemen, het in de handel brengen en het gebruik van het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik op zijn grondgebied opschorten totdat een definitive beschikking wordt vastgesteld. De lidstaat stelt de Commissie en de andere lidstaten uiterlijk op de volgende werkdag van de redenen voor deze maatregel in kennis.
81/851/EEG art. 23
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 10)
(aangepast)
(aangepast)
81/851/EEG art. 23 bis
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 10)
(aangepast)
(aangepast)
Anikei 41
De artikelen 39 en 40 zijn van overeenkomstige toepassing op geneesmiddelen voor diergenceskundig gebruik waarvoor na een door het Comity overeenkomstig artikel 4 van Richtlijn 87/22/EEG uitgebracht advies, door de lidstaten v66r 1 januari 1995 vergunning is vcrleend.
Artikel 42
1. Het Bureau publiceert een jaarlijks verslag over de toepassing van de in dit hoofdstuk bedoclde procedures en zendt dit verslag ter informatie aan het Europees Parlement en aan de Raad.
2. Voor 1 januari 2001 publiceert de Commissie een gedetaillcerd overzicht van de toepassing van de in dit hoofdstuk bedoclde procedures en stell zij de eventueel nodige wijzigingen voor om die procedures te vcrbcteren.
De Raad besluit, overeenkomstig het bepaalde in het Verdrag, binnen een jaar nadat het voorstel van de Commissie bij hem is ingediend.
Artikel 43
De bepalingen van de artikelen 31 tot en met 38 zijn nict van toepassing op de in artikel 19, lid 2, bedoclde homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
81/851/EEG art. 23 ter
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 10)
81/851/EEG art. 23 quater
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 10)
(aangepast)
81/851/EEG art. 22, lid 5
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 10)
(aangepast)
TITEL IY
VERVAARDIGING EN INVOER
Artikel 44
1. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstelligen dat voor de vervaardiging, op Iiun grondgebied, van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik een vergunning is vereist. Deze vergunning voor de vervaardiging is ook vereist voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die voor uitvoer zijn bestemd.
2. De in lid 1 bedoelde vergunning is vereist voor zowel de gedeeltelijke of volledige vervaardiging als de uit verdeling, verpakking of presentatie bestaande verrichtingen.
Deze vergunning is evenwel niet vereist voor het bereiden, het verdelen en het veranderen van de verpakking of aanbiedingsvorm wanneer deze verrichtingen uitsluitend voor verstrekking in het klein worden uitgevoerd door apothekers in een apolhcck of door andere persofien die in de lidstaten wettelijk bevoegd zijn genoemde verrichtingen uit te voeren.
3. Dc in lid 1 bedoelde vergunning is eveneens vereist voor de invoer uit derde landen in een lidstaat; hiertoe geldt het bepaalde in deze titel en in artikel 83 volgens dezelfde wijze voor deze invoer als voor de vervaardiging.
De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstelligen dat de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die uit een derde land op hun grondgebied worden binnengebracht en die voor een andere lidstaat bestemd zijn, vergezeld zijn van een kopie van de in lid 1 bedoelde vergunning.
Artikel 45
Ter verkrijging van de vergumiing voor de vervaardiging moet de aanvrager tenminste
aan de volgendc eisen voldoen:
a) nauwkeurig de te vervaardigen of in te voeren geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en farmaceutische vormen alsmede de plaats van vervaardiging daarvan cn/of van de controles daarop opgevcn;
b) voor de vervaardiging of de invoer ervan beschikken over lokalen, technische uitrusting en controlemogelijkhcden, die geschikt en voldoende zijn en die voldoen aan de weltelijke eisen van de betrokken lidstaat, zowel ten aanzien van de vervaardiging en de controic als met betrekking tot de bewaring van de geneesmiddelen, zulks met inachlncming van artikel 24;
c) beschikken over tenminste 6<5n bevoegd persoon in dc zin van artikel 52.
De aanvrager moot in zijn aanvraag de ter staving dienendc inliehtingen vcrschaffen.
81/851/EEG art. 24, lid 1 (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 14)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 24, leden 2 en 3, lste alinea (aangepast)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 24, lid 3,2de alinea
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 15)
81/851/EEG art. 25 (aangepast)
1.
De bevocgde autoriteit van de lidstaat geeft de vergunning voor de vcrvaardiging eerst af na zich van de juistheid der overeenkomstig artikel 45 verstrekte inlichtingen te hcbben vergewist door middel van een door zijn personccl uit te voeren ondcrzoek.
2. Om de naleving van de in artikel 45 gestelde voorwaarden te garanderen, kunnen aan de vergunning bij de verlening ervan of later bepaalde verplichtingen worden vcrbondcn.
3. Dc vergunning geldt slcchts voor de in de aanvraag vermelde lokalen, gcnccsmiddclen voor diergeneeskundig gebruik en farmaceutische vormen.
Artikel 47
De lidstaten tp'fifen de nodige maatregelen opdat de duur van de procedure voor het verlenen van de vergunning voor de vervaardiging een termijn van negentig dagen niet te boven gaat, te rckenen vanaf de datum van ontvangst van de aanvraag door de bevoegde autoriteit.
Artikel 48
In geval van een aanvraag tot wijziging van 6en van de in artikel 45, lid 1, punten a) en b), bedoelde elementen door de houder van de vergunning voor de vervaardiging, duurt de procedure met betrekking tot dit verzoek ten hoogste dertig dagen. In uitzonderlijke gevallcn kan deze termijn tot negentig dagen worden verlengd.
Artikel 49
De bevocgde autoriteit van de lidstaat kan eisen dat de aanvrager nadere inlichtingen geeft over de krachtens artikel 45 verschafte inlichtingen alsmede over de in artikel 52 bedoelde bevoegde persoon; wanneer de bevoegde autoriteit van deze mogelijkhcid gebruik maakt, worden de in de artikelen 47 en 48 genoemde termijnen opgeschort totdat dc verlangde nadere inlichtingen zijn verstrekt.
81/851/EEG art. 26 (aangepast)
81/851/EEG art. 28, lid 1 (aangepast)
81/851/EEG art. 28, lid 2 (aangepast)
81/851/EEG art. 28, lid 3 (aangepast)
De houder van de vergunning voor de vervaardiging is tenminste verplicht:
a) over personeel te beschikken dat voldoet aan de wettelijke eisen die de betrokken lidstaat aan vervaardiging en controle stelt;
b) de toegelaten geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik slechts af te leveren in overeenstemming met de wettelijke voorschriften van de betrokken lidstaten;
c) de bevoegde autoriteit vooraf in kennis te stellen van elke wijziging die hij in ecn der krachtens artikel 45 verstrekte inlichtingen zou wenscn aan te brcngen; in geval van onverwachte vervanging van de in artikel 52 bedoelde bevoegde persoon, wordt de bevoegde autoriteit hiervan echter onverwijld in kennis gestcid;
d) het personeel van de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat te alien tijde toegang te verlenen tot zijn lokalen;
e) de in artikel 52 bedoelde bevoegde persoon in staat te stellen zijn taak te vcrvullen, onder meer door alle noodzakelijke middelen te zijner beschikking te stellen;
f) de in het Gemeenschapsrecht neergelegde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen na te leven;
g) een gedetaillccrd register bij te houden van alle geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die hij heeft geleverd, met inbegrip van monsters, overeenkomstig de wetgeving van het land van bestemming. Voor elke transactie, ongeacht of zij al dan niet tegen betaling wordt vcrricht, moeten tenminste de volgende gegevens worden geregistreerd:
— datum,
— benaming van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik,
— geleverde hoeveelheid,
— naam en adres van de ontvanger,
— partijnummer.
Dit register moet gedurende tenminste drie jaar voor inspectie door de bevoegde autoriteiten toegankelijk zijn.
Artikel 51
De in artikel 50, punt f), bedoelde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden vastgesteld in de vonn van •'en richtlijn, overeenkomstig de procedure in artikel 90.
Met deze beginselen in overeenstemming zijndc gcdctaillecrdc richtsnoeren worden door de Commissie bekendgemaakt en zo nodig herzien oin rckening te houden met de wetcnschappelijke en technischc vooruitgang.
81/851/EEG
art. 27, onder a) t/m e)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 27, onder f) en g)
(gewijzigd bij
90/676/EEG
art. 1, punt 17)
(aangepast)
81/851/EEG art. 27 bis (gewijzigd 90/676/EEG art. 1, punt 18) (aangepast)
bij
Richtlijn
Richtlijn
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen opdat de houder van de vergunning voor de vervaarJiging te alien tijde beschikt over tenminste d£n bevoegd persoon die voldoet aan de in artikel 53 gestelde eisen en die onder meer verantwoordelijk is voor het nakomen van de in artikel 55 omschreven verplichtingen.
2. lndien de houder van de vergunning persoonlijk voldoet aan de in artikel 53 gestelde cisen, mag hij zelf de in lid 1 bedoelde verantwoordelijkheid dragen.
Artikel 53
81/851/EEG art. 31 (aangepast)
1. De lidstaten zien erop toe dat de bevoegdc persoon, bedoeld in artikel 52, aan de in de leden 2 en 3 bedoelde minimumeisen voldoet.
2. De bevoegdc persoon dient houder te zijn van cen diploma, certificaat of ander bcwijsstuk ter afsluiting van een universitaire, of van een door de betrokken lidstaat als gelijkwaardig erkcnde opleiding, die tenminste vicr jaar theoretisch en praktisch ondenvijs omvat in een der volgende exacte wetenschappen: farmacic, gcnccskunde, diergeneeskunde, scheikunde, farmaceutische scheikundc en technologic, biologie.
Evenwel mag de niinimumduur van de universitaire opleiding drie en een half jaar bedragen wanneer na die opleiding een periode van thcoretische en praktische opleiding volgt met een minimumduur van den jaar waarvan tenminste zes maanden stage in een voor het publiek toegankelijke apotheek, hetgeen wordt afgeslotcn met een examcn van universitair niveau;
Wanneer in een lidstaat twee universitaire of door deze Staat als daarmee gelijkwaardig erkende opleidingen bestaan, waarvan de cne vier en de andere drie jaar bestrijkt, het diploma, het certificaat of andere bewijsstuk ter afsluiting van de universitaire, of de daarmee gelijkwaardig erkende, opleiding van drie jaar geacht te voldocn aan de in de eerste alinea bedoelde eis inzakc duur, voorzover de diploma's, certificaten of andere bewijsstukken ter afsluiting van de beide opleidingen door deze Staat als gelijkwaardig worden erkend.
Dc opleiding omvat theoretisch en praktisch onderricht in tcnminste de volgende basisvakken:
— experimentele natuurkunde,
— algemene en anorganische scheikunde,
— organische scheikunde,
— analytische scheikunde,
— farmareutische scheikunde, met inbegrip van geneesmiddelenanalyse,
— algemene en toegepaste (medische) biochemie,
— fysiologie,
— microbiologie, ,
— farmacologie,
— farmaceutische technologie, .
— toxicologie,
— farmacognosie (studie van de samenstelling en van de werking van de werkzame natuurlijke stoffen van plantaardige of dierlijke oorsprong).
Het onderwijs in deze vakken dient zodanig tc zijn gedoseerd dat de betrokkene de in artikel 55 genoemde werkzaamheden kan uitoefenen. .
Indien bepaalde in de eerste alinea opgesomde diploma's, certificaten of andere bewijsstukken niet voldoen aan de in dit lid vastgestelde criteria, dient de bevoegde autoritcit van de lidstaat zich ervan te vergewissen dat de betrokkene in de bctreffende vakken kennis bezit die op de vervaardiging van en de controle op gcneesmiddelen voor dicrgcneeskundig gebruik is afgcstemd;
3. De bevoegde persoon dient gedurende minstens twee jaar in een of mcer ondememingen met een fabricagevergunning kwalitatieve analyses van geneesmiddelen, kwantitatieve analyse van de werkzame stoffen, alsmede procven en controles die noodzakelijk zijn om de kwaliteit van geneesmiddelen tc garanderen, te hcbben verricht.
De duur van de praktische ervaring mag met een jaar worden verminderd wanneer de universitaire opleiding tenminste vijf jaar bestrijkt, en met andcrhalf jaar wanneer deze tcnminste zes jaar vergt.
1. Degene die in een lidstaat de werkzaamheden van de in artikel 52 bedoelde persoon verricht ten tijde van de tenuitvoerlegging van Richtlijn 81/851/EEG en niet aan de bepalingen van artikel 53 voldoet, is bevoegd, om deze werkzaamheden in die Staat te blijven verrichten.
81/851/EEG art. 32 (aangepast)
2. Dc houder van ccn diploma, ccrtificaat of ander bewijsstuk ter afsluiting van een universitaire oplciding, of van een door de bctrokken lidstaat als daarmce gelijkwaardig erkende oplciding, in een exacte wetenschap die hem de bevoegdheid verleent om de taak van de in artikel 52 bedoelde persoon uit te ocfencn overeenkomstig de wetgeving van deze Staat, kan, wanneer hij zijn opleiding is begonnen vb6r 9 oktober 1981, als bevoegd worden beschouwd om in deze Staat de taak van de in artikel 52 bedoelde persoon uit te oefcnen, op voorwaarde dat hij vooraf, v66r 9 oktober 1991, gedurende tenminste twee jaar in den of meer ondememingen met een vergunning voor de vervaardiging, toezicht op de productie hecft uitgeoefend en/of kwalitatieve en kwantitatieve analyses van de werkzame stoffen, alsmede tests en controles die noodzakelijk zijn om de kwaliteit van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te garanderen, onder rcchtstreeks gezag van een in artikel 52 bedoelde persoon heeft verricht.
Wanneer dc betrokkene de in de eerste alinea bedoelde praktische ervaring v<36r 9 oktober 1971 heeft verworven, wordt van hem een extra jaar praktische ervaring gceist, dat aan de in de eerste alinea bedoelde eisen beantwoordt en onmiddellijk v66r de uitoefening van deze werkzaamheden wordt volbracht.
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen opdat dc in artikel 52 bedoelde bevoegde persoon, ongeacht zijn relatie tot de houder van de vergunning voor de vervaardiging, in het kader van de procedures van artikel 56 de verantwoordelijkheid ervoor draagt dat:
a) voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die in dc betrokken lidstaat zijn vervaardigd, iedere partij geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik is vervaardigd en gecontroleerd overeenkomstig de in deze lidstaat be.staande wetgeving en.met inachtneming van de eisen voor de vergunning voor het in de handel brengen;
b) voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit derde landen, iedere ingevoerde fabricagepartij in de invoerende lidstaat een volledige kwalitatieve analyse, een kwantitatieve analyse van tenminstc alle wcrkzame stoffen en alle andere proeven of controles heeft ondcrgaan die nodig zijn om de kwaliteit van de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te waarborgen met
• inachtneming van dc eisen voor dc vergunning voor het in de handel brengen.
De aldus in een lidstaat gecontroleerde partijen geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden van controles vrijgesteld wannecr zij in de handel worden gebracht in een andere lidstaat, vergezeld van de door de bevoegde persoon ondertekendc controleverslagen.
2. Voor uit een derde land ingevoerde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
kan de bevoegde persoon, indien tussen de Gemeenschap en het land van uitvoer passende afspraken zijn gemaakt om te waarborgen dat de fabrikant van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik normen voor goede
vervaardigingspraktijken volgt die tenminste gelijkwaardig zijn aan die welke door de Gemeenschap zijn vastgesteld, en dat de in lid 1, cerste alinea, punt b), genoemdc controles in het land van uitvoer zijn verricht, van dc verantwoordelijkheid voor de uitvoering van deze controles worden ontheven.
3. In alle gevallen, en in het bijzonder wannecr de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik voor de verkoop worden afgeleverd, dient de bevoegde persoon in een daartoe bestemd register of gelijkwaardig document te vcrklarcn dat elke fabricagepartij aan de bepalingen van dit artikel voldoet; dit register of gelijkwaardig document moet bij iedere verrichting worden bijgchouden en gedurende een volgens de voorschriften van de betrokken lidstaat vereiste periodc en tenminste gedurende vijf jaar voor het personeel van dc bevoegde autoriteit ter bcschikking worden gehouden.
Artikel 56
Door passende administrative of tuchtrechtelijke maatregelen waarborgen dc lidstaten dat dc in artikel 52 bedoelde persoon zijn verplichtingcn nakomt.
Dc lidstaten kunnen voorzicn in de tijdclijke schorsing van die persoon, zodra een administrative of een tuchtrechtelijke procedure tegen hem is ingeleid wegens het niet nakomen van zijn verplichtingcn.
Artikel 57
De bepalingen van deze titel zijn van toepassing op homeopathischc geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
81/851/EEG art. 30, lid 1, 3de alinea (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 11)
(aangepast)
81/851/EEG art. 30, lid 2 (aangepast)
81/851/EEG art. 33
92/74/EEG art. 3
(aangepast)
TITELV
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Artikel 58
1. Op de recipienten en op de buitenverpakking van het geneesmiddel voor
diergenecskundig gebruik moet in leesbaar schrift de volgende informatie vermeld
staan die overeenkomstig de krachtens artikel 12 en artikel 13, lid 1, verstrekte
gegevens en bescheidcn luitdt en door de bevoegde autoritcitcn is gocdgekeurd:
a) de benaming van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, die cen fantasienaam of een algemene benaming, met vcrmelding van een mcrk of van de naam van de fabrikant, of een wetcnschappelijke benaming of formule met vermelding van een merk of van de naam van de fabrikant kan zijn.
Wordt voor een geneesmiddel dat slcchts den werkzame stof bevat, een fantasienaam gebruikt, dan dient deze in leesbaar schrift vergczcld te gaan van de door de Wereldgezondhcidsorganisatie aanbcvolen algemene intcmationale benanvng, wanneer deze benaming bestaat, of bij gcbrckc daarvan, de algemeen gangbare benaming;
b) de kwalitatieve en kwantitatievc samenstelling aan werkzame stoffen per doseringseenheid of, naar gelang van de toedieningsvorm, voor een bepaald volume of een bepaald gewicht, waarbij de door de Wereldgezondhcidsorganisatie aanbevolen algemene intemationale benaming wordt gebruikt, wanneer deze bestaat of, bij gebrcke daarvan, de algemeen gangbare benaming;
c) het nummcr van de fabricagepartij;
d) het nummer van de vergunning voor het in de handel brengen;
e) naam of handclsnaam en woonplaats of maatschappelijke zetcl van de houdcr van de vergunning voor het in de handel brengen en, in voorkomend geval, van de fabrikant;
f) de diersoorten waarvoor het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik is bestemd, de wijze van gebruik en de wijze van toediening;
g) de wachttijd, zclfs als deze nul is, voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die aan voor de productie van levensmiddclen bestemdc diercn worden toegediend;
h) bcgrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum;
i) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatrcgclen voor bewaring;
j) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het vcrwijdercn van nict-gcbruiktc geneesmiddelen of van de van geneesmiddelen afgcleidc afvalstoffcn;
81/851/EEG
art. 43, lste alinea
(aangepast)
81/851/EEG
art. 43, lste alinea, punten 1 en 2 (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 23)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 43, lste alinea, punten 3 t/m 6 (aangepast)
81/851/EEG
art. 43, lste alinea, punten 7 en 8 (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 23)
(aangepast)
81/851/EEG art. 43, lste alinea, punt 9
81/851/EEG
art. 43, lste alinea, punt 9 bis (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 23)
(aangepast)
k) zo nodig, de krachtens artikel 26, lid 1, verplichte aanduidingen;
l) de vermelding “voor diergeneeskundig gebruik”.
2. De farmaceutische vorm en de inhoud naar gewicht, volume of doseringseenheid, mogen ook alleen op de buitenverpakking worden aangegeven.
3. De bepalingen van bijlage I, deel 1, rubriek A, zijn van toepassing op de in lid 1, punt b), voorgeschreven informatie voorzover zij betrekking hebben op de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
4. De in lid 1, punten f) tot en met 1), vermelde informatie moet op de buitenverpakking en op de recipient waarin de geneesmiddelen zich bevinden, worden vermeld in de taal of talen van het land waar het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in de handel wordt gebracht.
Artikel 59
1. Wanneer het ampullcn bctrcft, dient de in artikel 58, lid 1, bcdoelde informatie op de buitenverpakking te worden vermeld. Op de recipient waarin het geneesmiddel zich bevindt, moctcn daarentegen slechts de volgende gegevens voorkomen:
— de benaming van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik,
— de hoeveelheid werkzame stoffen,
— de wijzc van toediening,
— het nummer van de fabricagepartij,
— de uiterste gebruiksdatum,
— de vermelding “voor diergeneeskundig gebruik”.
2. Bij kleinc rccipienten, anderc dan ampullen, die slechts ccn gebruiksdosis bevaltcn en waarop de in lid 1 bcdoelde informatie niet kan worden vermeld, zijn de voorschriften van artikel 58, leden 1, 2 en 3, alleen van toepassing op de buitenverpakking.
3. Dc in lid 1, derde en zesde streepje, vermelde informatie moet op de buitenverpakking en op dc recipient waarin het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik zich bevindt, worden vermeld in dc taal of talen van het land waar dat geneesmiddel in de handel wordt gebracht.
Artikel 60
Bij ontbreken van een buitenverpakking moet allc informatie die krachtens de artikclcn 58 en 59 op deze verpakking zou moctcn voorkomen, op de recipient worden aangcbracht.
81/851/EEG
art. 43, Iste alinea, punten 10 en 11
81/851/EEG
art. 43,2de en 3de alinea (aangepast)
81/851/EEG art. 47 (aangepast)
81/851/EEG art. 44 (aangepast)
81/851/EEG art. 45 (aangepast)
81/851/EEG art. 47 (aangepast)
81/851/EEG art. 46 (aangepast)
1. In dc verpakking van geneesmiddelcn voor diergeneeskundig gebruik moet een bijsluiter zijn opgenomen, tenzij alle krachtens dit artikel vereiste informatie op de recipient en op de buitenverpakking is aangebracht. De lidstaten nemen alle dienstige maatrcgelcn om te bewerkstelligen dat de bijsluiter uitsluitend het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik betreft, waaraan de bijsluiter is bijgevoegd. De bijsluiter moet worden opgesteld in de officiele taal of talen van de lidstaat waar het geneesmiddel in de handel wordt gebracht.
2. De bijsluiter dient tenminste de volgende informatie te bevatten die conform de krachtens artikel 12 en artikel 13, lid 1, verstrekte gegevens en bescheiden luidt en door de bevoegde autoriteiten is goedgekeurd:
a) naam of handelsnaam en woonplaats of maatschappelijke zetel van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en, in voorkomend geval, van de fabrikant;
b) benaming en kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.
Bestaan er intemationale algemene benamingen die zijn aanbcvolen door de Wereldgezondheidsorganisatie, dan moeten steeds deze worden gebruikt;
c) de therapeutischc indicaties;
d) tegenindicaties en bijwerkingen voorzover deze informatie noodzakelijk is voor het gebruik van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;
e) diersoorten waarvoor het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik is bestemd, dosering naar de diersoort, wijze van gebruik en wijze van toediening, cventuecl aanwijzingen voor een juiste toediening;
f) de wachttijd, zelfs als deze nul is, voor geneesmiddclen voor diergeneeskundig gebruik die aan voor de productie van levensmiddclen bestemde dieren worden toegediend;
g) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring;
h) zo nodig, de krachtens artikel 26, lid 1, verplichte informatie;
i) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het vcrwijderen van nict-gebruikte geneesmiddelcn of van dc van geneesmiddclen afgclcide afval.
3. De in lid 2 bedoclde informatie dient te worden vcrmcld in dc taal of talen van het land waar het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik in dc handel wordl gebracht. Dc overige informatie moet duidclijk van dc cerslgcnocmdc informal;1 worden gcscheidcn.
81/851/EEG
art. 48, lste alinea
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 24)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 48,2de alinea, onder a) t/m d)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 48,2de alinea, onder e)
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 25, onder a))
(aangepast)
81/851/EEG
art. 48,2de alinea, onder f) en S)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 48,2dc alinea, onder h)
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 25, onder b))
81/851/EEG art. 48, 3de alinea (aangepast)
Indien de bepalingen van deze titel niet worden nageleefd, kunnen de bevoegde autoriteitcn van de lidstaten, nadat een ingebrekestelling van de betrokkene zonder gevolg is gebleven, overgaan tot schorsing of tot intrekking van de vergunning voor het in de handel brcngen.
81/851/EEG art. 49, lste alinea
Arlikel 63
81/851/EEG art. 50
De voorschriften van de lidstaten bctrcffende de voorwaarden voor levering aan het publick, dc vermclding van de prijzen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik cn dc industriele eigcndom, worden door, dc bepalingen van deze titel onvcrlet gclaten.
Arlikel 64
92/74/EEG art. 2, lid 2 (aangepast)
92/74/EEG art. 7, lid 2 (aangepast)
1. Onverminderd lid 2 moet op het etiket van homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik duidelijk leesbaar vermeld staan: “homeopathisch genccsmiddcl voor diergeneeskundig gebruik”.
2. Op het etiket en, in voorkomend geval, op de bijsluiter van de in artikcl 17, lid 1,
bedoelde geneesmiddelen worden, behalve de zeer duidclijke vermclding “homeopathisch gencesmiddel voor diergeneeskundig gebruik zonder goedgekeurde therapeutische indicatie”, verplicht en uitsluitend de volgende vermeldingen aangebracht: ,
— de wetcnschappelijke benaming van de homeopathische grondstof of grondstoffen, gevolgd door de verdunningsgraad, waarvoor gebruik wordt gemaakt van de symbolen van een overeenkomstig artikcl 1, punt 8, gebruikte farmacopee,
— naam en adres van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen cn, in voorkomend geval, van de fabrikant,
— de vvijzc van gebruik en, indien noodzakelijk, de wijze van toediening,
— een begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand, jaar),
— de farmaccutische vorm,
— de inhoud van het handelsspccimen,
— zo nodig de bijzondere voorzorgsmaatregclen voor bewaring,
— de beoogdc diersoorten,
— indien het gencesmiddel daartoe noopt een bijzondere waarschuwing,
— het nununer van de fabricagepartij,
— het registratienummer.
TITELVI
BEZIT VAN, GROOTHANDEL IN EN VERSTREKKING VAN GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
Artikel 65
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen ora te bewerkstclligen dat de groothandel in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik wordt onderworpen aan het bczit van een vergunning en dat vanaf de datum waarop de bevoegde autoriteit de aanvraag ontvangt, de procedure voor de verlening van de vergunning niet mcer dan negentig dagen vcrgt. ,
De lidstaten kunnen een uitzondering maken voor de levering van kleine hoeveelheden geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik door een kleinhandelaar aan een andere kleinhandelaar.
2. Om de groothandelsvergunning te verkrijgen moet de aanvragcr beschikkcn over technisch geschoold personeel en voldoende gcschikte lokalen en installaties die beantwoordcn aan de in de betrokken lidstaat gestelde eisen inzakc de bewaring en behandeling van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
3. De houder van de groothandelsvergunning moet een gedetailleerde documentatie bijhoudcn. Voor elke inkomende of uitgaande transactie moeten tenminste de volgcndc gegevens worden vermeld:
a) datum;
b) nauwkeurige identificatie van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;
c) nummer van de fabricagepartij;
d) ontvangen of geleverde hoeveelheid;
e) naam en adres van de leverancier of van de ontvangcr.
Tenminste eenmaal per jaar wordt een nauwkeurige controle gchouden waarbij de lijst van inkomende en uitgaande geneesmiddelen wordt vcrgcleken met de voorraden; verschillen moeten in een verslag worden gesignaleerd.
Deze gegevens moeten gedurende tenminste drie jaar voor inspectie ter beschikking worden gehouden van de bevoegde autoriteiten.
4. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstelligen dat groothandelaars geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uitsluitend leveren aan personen die overeenkomstig artikel 66 geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik mogen verstrekken of aan andere personen die volgens de regels toestemming hebben gekregen om door groothandelarcn geleverde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te ontvangen.
81/851/EEG
art. 50 bis, lid 1, lste alinea (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 27)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 50 bis, lid 1,3de alinea, en de leden 2,3 en 4 (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 27)
(aangepast)
(aangepast)
(aangepast)
1. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstelligen dat de
81/851/EEG art. 50 ter
(gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 27) (aangepast)
kleinhandel in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik alleen mag worden uitgeoefend door personen die krachtens de wetgeving van de betrokken lidstaat daartoe zijn gemachtigd. '
2. Elke persoon die krachtens lid 1 gemachtigd is om geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te verkopen, moet een gedetailleerde documentatie bijhouden waarbij voor elke inkomende of uitgaande transactie de volgende gegevens moeten worden vermeld:
a) datum;
b) nauwkeurige identificatie van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;
c) nummer van de fabricagepartij;
d) ontvangen of geleverde hoeveelheid;
e) naam en adres van de leverancier of van de ontvanger;
f) in vocikomend geval, de naam en het adres van de dierenarts die het geneesmiddel voorschrijft en kopie van het recept.
Tenminste eenmaal per jaar wordt een nauwgezette controle uitgcvoerd waarbij inkomende en uitgaande geneesmiddelen met de voorraden worden vergdeken en elk verschil in een vcrslag wordt gesignaleerd.
Deze gegevens moeten gedurende drie jaar voor inspectie ter beschikking van de bevoegdc autoriteiten worden gehouden.
3. De lidstaten mogen het aantal vereisten betreffendc de in lid 2 bedoelde gedetailleerde documentatie beperken. Deze vereisten zijn evenwel steeds van toepassing voor wat geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik betreft die bestemd zijn om te worden toegediend aan voor de productie van levensmiddelen bestemde dieren en die alleen op voorschrift van de dierenarts te verkrijgen zijn of ten aanzien waarvan een wachttijd in acht moet worden genomen.
4. Uitcrlijk op 1 januari 1992 leggen de lidstaten de Commissie de lijst voor van de beschikbare geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die zonder voorschrift van dc dierenarts te verkrijgen zijn.
Na kennis te hebben genomen van de mededeling van de lidstaten onderzoekt de Commissie of het dienstig is passende maatregelen voor te stellen voor het opstellen van een communautaire lijst van dergelijke geneesmiddelen.
Onverminderd strengere communautaire of nationale regels betreffende de verstrekking van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en om de gezondheid van mens en dier te beschermen, mogen de volgende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uitsluitend op recept aan het publiek worden verstrekt:
81/851/EEG
art. 4, lid 3, 3de alinea
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 4)
(aangepast)
a) geneesmiddelen waarvoor officiele leverings- of gebruiksbeperkingen gelden, bijvoorbeeld:
— beperkingen die voortvloeien uit de tenuitvoerlegging van de van toepassing zijnde verdragen van de Verenigde Naties tegen sluikhandel in verdovende middelen en psychotrope stoffen,
— beperkingen die voortvloeien uit de communautaire wetgeving;
b) geneesmiddelen ten aanzien waarvan de dierenarts bijzondere voorzorgsmaatregelen dient te nemen teneinde elk onnodig risico te vermijden voor:
— de diersoort die de doelgroep vormt,
— degene die de geneesmiddelen aan het dier toedient,
— de consument van de levensmiddelen die zijn verkregen uit het behandelde dier en
— het milieu;
c) geneesmiddelen die bestemd zijn voor behandelingen of voor pathologische processen waarvoor een nauwkeurige voorafgaande diagnose is vereist, of waarvan de toediening de diagnose of de therapie nadien kan bemoeilijken of bei'nvloeden;
d) volgens recept door de apotheker bereide geneesmiddelen voor dieren.
Voorts is een recept vereist voor nieuwe geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die een werkzame stof bevatten waarvan het gebruik in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik sinds minder dan vijf jaar is toegestaan, tenzij de bevoegde autoriteiten op grand van de door de aanvrager verstrekte gegevens en bijzonderheden of op grand van de met het gebruik van het geneesmiddel in de praktijk opgedane ervaring, de verzekering hebben dat geen van de criteria bedoeld in de eerste alinea van toepassing zijn.
1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen dat slechts de krachtens hun geldende nationale wetgeving gemachtigde personen in het bezit zijn van of controle hebben over een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik of een substantie die als geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik kan worden gebruikt, welke anabole, anti-infectieuze, anti-parasitaire, anti-inflammatoire, hormonale of psychotrope eigenschappen hebben.
2. De lidstaten stellen een lijst op van de fabrikanten en van de verdelers die mogen beschikken over werkzame substanties welke voor de vervaardiging van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik met de in lid 1 bedoelde eigenschappen kunnen worden gebruikt. Deze personen moeten gedetailleerde registers bijhouden over alle transacties met substanties die kunnen worden gebruikt voor de vervaardiging van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik; zij moeten die registers tenminste drie jaar voor inspectie ter beschikking houden van de bevoegde autoriteiten.
3. De wijzigingen in de lijst van de in lid 1 genoemde substanties dienen volgens de procedure van artikel 90 te worden vastgesteld.
Artikel 69
De lidstaten zorgen ervoor dat de eigenaar of de verantwoordelijke van de voor de productie van levensmiddelen bestemde dieren de bewijzen kan leveren van de aankoop, het bezit en de toediening van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik die de substanties bevatten welke zijn opgesomd in artikel 68; de lidstaten kunnen deze verplichting uitbreiden tot andere geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
Zij kunnen met name eisen dat een register wordt bijgehouden waarin tenminste de volgende gegevens voorkomen:
a) datum;
b) identificatie van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik;
c) hoeveelheid;
d) naam en adres van de leverancier van het geneesmiddel;
e) identificatie van de behandelde dieren.
81/851/EEG art. 1, lid 5
(gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 1) (aangepast)
(aangepast)
(aangepast)
81/851/EEG
art. 50 quater
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 27)
(aangepast)
In afwijking van de artikelen 9 en 67 zien de lidstaten erop toe dat dierenartsen die diensten verlenen in een andere lidstaat, geprefabriceerde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, andere dan immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, wanneer die geneesmiddelen niet worden toegelaten in de lidstaat waar de diensten worden verleend, hiema “de ontvangende lidstaat” genoemd, in kleine, de dagelijkse behoeften niet overschrijdende hoeveelheden bij zich mogen hebben en aan de dieren mogen toedienen, mits aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:
81/851/EEG art. 4, lid 5
(gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 4) (aangepast)
a) de in de artikelen 5, 7 en 8 bedoelde vergunning voor het in de handel brengen moet zijn afgegeven door de bevoegde autoriteiten van de lidstaat waar de dierenarts is gevestigd;
b) de dierenarts moet de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik in de oorspronkeiijke verpakking van de fabrikant ’-’ervoeren;
c) in het geval van toediening van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik aan voor de productie van levensmiddelen bestemde dieren moeten deze geneesmiddelen kwalitatief en kwantitatief dezelfde werkzame stoffen bevatten ats die welke overeenkomstig de artikelen 5, 7 en 8 in de ontvangende lidstaat zijn toegestaan;
d) de dierenarts die diensten verricht in een ontvangende lidstaat, stelt zich op de hoogte van de in deze lidstaat gevolgde goede veterinaire praktijken en neemt de wachttijd in acht die vermeld staat op het etiket van bet befrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, tenzij hij redelijkerwijs -^acht ban worden te weten dat overeenkomstig deze goede veterinaire praktijl.e n langere wachttijd moet worden voorgeschreven;
e) de dierenarts mag geen geneesmiddelen voor a ueeskundig gebruik leveren aan de eigenaren of de verantwoordelijken van in :'e ontvangende lidstaat behandelde dieren, tenzij de wetgeving van de ontvangen'te lidstaat dat toestaat; in dat geval ievert hij een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik alleen voor de dieren die aan zijn zorgen zijn toevertrouwd en uitsluitend in de rninimak* hoeveelheden van het geneesmiddel die noodzakelijk zijn voor de voltooiing van de behandeling van de betrokken dieren;
f) de dierenarts moet gedetailieerde registers bijhouo :r over de Ivchandelde dieren, de diagnose, de toegediende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, de toegediende doses, de duur van de behandeling en de in acht genornen wachttijd Hij moet die registers tenminste drie jaar voor inspectie ter beschikking houden van de bevoegde autoriteiten van de ontvangende lidstaat;
g) het gamma en de hoeveelheid van de door de dierenarts vervoerde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik mogen het voor de dagelijkse behoeften van een goede diergeneeskundige praktijk algemeen vereiste niveau niet overschrijden.
| 1. Bij ontbreken van een specifieke communautaire wetgeving inzake het gebruik van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik voor het beheersen en bestrijden of voor het uitroeien van een dierziekte mag een lidstaat overeenkomstig zijn nationale wetgeving de fabricage, de invoer, het houden, de verkoop, de levering en/of het gebruik van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik voor zijn gehele grondgebied of voor een deel daarvan verbieden indien wordt vastgesteld dat: | 90/677/EEG art. 4 (aangepast) |
| a) de toediening van het geneesmiddel aan dieren de uitvoering van een nationaal programma voor de diagnose, de beheersing, de bestrijding of de uitroeiing van een dierziekte doorkruist, of moeilijkheden zou opleveren voor het certificeren van de afwezigheid van besmetting van levende dieren of van levensmiddelen of andere producten die van de behandelde dieren verkregen zijn; | |
| b) de ziekte waartegen het geneesmiddel geacht wordt immuniteit te verlenen, in het betrokken gebied nauwelijks voorkomt. | |
| 2. De bevoegde autoriteiten van de lidstaten brengen de Commissie op de hoogte van alle gevallen waarin lid 1 wordt toegepast. | (aangepast) |
TITEL VII
GENEESMIDDELENBEWAKING
Artikel 72
De lidstaten treffen alle passende maatregelen om te bevorderen dat vermoedelijke bijwerkingen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik bij de bevoegde autoriteit worden gemeld.
Artikel 73
Teneinde te waarborgen dat inzake binnen de Gemeenschap toegelaten geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik de geeigende administratieve besluiten worden genomen, rekening houdend met de verkregen gegevens over de vermoedelijke bijwerkingen van de geneesmiddelen bij normaal gebruik, voeren de lidstaten eeii systeem voor geneesmiddelenbewaking in. Dit systeem zal worden gebruikt voor de verzameling van voor het toezicht op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik nuttige gegevens, met name over bijwerkingen van die geneesmiddelen bij dieren en voor de wetenschappelijke beoordeling van deze gegevens.
De verzamelde gegevens moeten gerelateerd worden aan de gegevens over geneesmiddelenconsumptie.
Het systeem dient ook gegevens te verzamelen over frequent waargenomen gevallen van verkeerd gebruik en van emstig misbruik van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.
Artikel 74
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt voortdurend en
zonder onderbreking bijgestaan door een terzake gekwalificeerde, voor de
geneesmiddelenbewaking verantwoordelijke persoon.
Deze laatste is belast met:
a) de totstandbrenging en het beheer van een systeem dat waarborgt dat gegevens over alle vermoedelijke bijwerkingen die aan het personeel van de ondememing, waaronder het verkooppersoneel en de artsenbezoekers, worden gemeld, op een punt worden verzameld en geordend;
b) de voorbereiding van de in de artikel 75 genoemde verslagen voor de bevoegde autoriteiten in de vorm die door deze autoriteiten wordt voorgeschreven, overeenkomstig de relevante communautaire of nationale richtsnoeren;
c) de taak ervoor te zorgen dat aan elk verzoek van de bevoegde autoriteiten om verstrekking van de nodige aanvullende gegevens voor de beoordeling van de aan een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik verbonden voordelen en risico's, snel en volledig wordt voldaan, met inbegrip van gegevens over het afzetvolume van of het aantal recepten voor het betrokken geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.
81/851/EEG art. 42 sexies
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 12)
(aangepast)
81/851/EEG art. 42 bis
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40EEG art. 1, punt 12)
(aangepast)
81/851/EEG art. 42 quater
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40EEG art. 1, punt 12)
(aangepast)
1. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient van alle vermoedelijke emstige bijwerkingen waarvan hij in kennis wordt gesteld, aantekening te houden en deze onverwijld en uiterlijk binnen vijftien dagen na ontvangst van die gegevens aan de bevoegde autoriteit te melden.
2. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen houdt gedetailleerde verslagen bij van alle andere vermoedelijke bijwerkingen die hem zijn gemeld.
Tenzij voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen andere voorwaarden zijn gesteld, moeten deze verslagen op eerste verzoek, en anders tijdens de eerste twee jaar na het verlenen van de vergunning tenminste om de zes maanden en tenminste eenmaal per jaar voor de daaropvolgende drie jaar, bij de bevoegde autoriteit worden ingediend. Daama worden deze verslagen met tussenpozen van vijf jaar samen met de aanvraag voor verlenging van de vergunning of op eerste verzoek ingediend. Deze verslagen gaan vergezeld van een wetenschappelijke beoordeling.
Artikel 76
De lidstaten dragen er zorg voor dat meldingen van vermoedelijke emstige bijwerkingen onverwijld aan het Bureau en de houder van de vergunning voor het in de handel brengen ter kennis worden gebracht, en in elk geval binnen vijftien dagen na de melding. .
Artikel 77
Om de uitwisseling van gegevens over geneesmiddelenbewaking in de Gemeenschap te vergemakkelijken stelt de Commissie, in overleg met het Bureau, de lidstaten en de betrokken partijen, richtsnoeren op voor de verzameling, de verifigring en de presentatie van de verslagen over bijwerkingen.
Bij de opstelling van deze richtsnoeren dient rekening te worden gehouden met de intemationale harmoniseringswerkzaamheden inzake terminologie en classificatie op het gebied van de geneesmiddelenbewaking wanneer deze bruikbaar zijn voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
81/851/EEG art. 42 quinquies
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 12)
(aangepast)
(aangepast)
81/851/EEG art. 42 septies
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 12)
(aangepast)
81/851/EEG art. 42 octies
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 12)
(aangepast)
1. Indien de bevoegde autoriteit van een lidstaat naar aanleiding van de beoordeling van verslagen over bijwerkingen van oordeel is dat een vergunning voor het in de handel brengen moet worden gewijzigd, geschorst of ingetrokken, stelt deze het Bureau en de houder van de vergunning voor het in de handel brengen hiervan onverwijld in kennis.
2. In noodgevallen kan de betrokken bevoegde autoriteit het in de handel brengen van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik opschorten, mits het Bureau daarvan uiterlijk op de eerstvolgende werkdag in kennis wordt gesteld.
Artikel 79
De wijzigingen die ter aanpassing van de bepalingen van de artikelen 72 tot en met 78 aan de wetenschappelijke en technische vooruitgang noodzakelijk kunnen zijn, worden . vastgesteld overeenkomstig de procedure van artikel 90.
81/851/EEG art. 42 novies
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 12)
(aangepast)
81/851/EEG art. 42 decies
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art. 1, punt 12)
(aangepast)
TITEL VIII
TOEZICHT EN SANCTIES
Artikel 80
1. De bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat ziet er door middel van herhaalde inspectie op toe dat de wettelijke voorschriften betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden nageleefd.
Deze inspecties worden verricht door personeel van de bevoegde autoriteiten, dat gemachtigd moet zijn om:
a) inspecties te verrichten in de inrichtingen voor de vervaardiging en de handel en in de laboratoria die er door de houder van de vergunning voor de vervaardiging met de uitvoering van controles krachtens artikel 24 zijn belast;
b) monsters te nemen;
c) kennis te nemen van alle documenten die betrekking hebben op hetgeen wordt geinspecteerd, onder voorbehoud van de op 9 oktober 1981 in de lidstaten van kracht zijnde bepalingen die deze bevoegdheid met betrekking tot de beschrijving van de fabricagewijze beperken.
2. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen opdat de fabricagepro-essen die voor de vervaardiging van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden toegepast, volledig worden gevalideerd en toelaten te waarborgen dat de partijen ononderbroken conform zijn.
3. Het personeel van de bevoegde autoriteit brengt na ledere inspectie bedoeld in lid 1, verslag uit over de naleving door de fabrikant van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik bedoeld in artikel 51. De inhoud van deze verslagen wordt medegedeeld aan de aan inspectie onderworpen fabrikant.
Artikel 81
1. De lidstaten treffen de nodige maatregelen opdat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en, in voorkomend geval, de houder van de vergunning voor de vervaardiging het bewijs leveren dat de controles op het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik en/of op de bestanddelen en op de tussenproducten tijdens de vervaardiging, zijn verricht volgens de methoden die voor de vergunning voor het in de handel brengen zijn vastgesteld.
81/851/EEG
art. 34, lste alinea
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 19)
(aangepast)
81/851/EEG art. 34, 2de alinea (aangepast)
90/677/EEG art. 3, lid 1
81/851/EEG
art. 34, 3de alinea
(gewijzigd bij Richtlijn
90/676/EEG
art. 1, punt 19)
(aangepast)
81/851/EEG art. 35 (aangepast)
2. Voor de toepassing van lid 1 kunnen de lidstaten van dc houders van de vergunning voor het in de handel brengen van immunologische geneesniiddelen voor diergeneeskundig gebruik verlangen dat zij kopiegn van alle controleverslagen, ondertekend door de bevoegde persoon overeenkomstig artikel 55, aan de bevoegde autoriteiten voorleggen.
90/677/EEG art. 3, lid 2 (aangepast)
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen van immunologische geneesniiddelen voor diergeneeskundig gebruik moet ervoor zorgen dat er van elke partij geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik tenminstc tot de uiterste gebruiksdatum ervan voldoende monsters in voorraad worden gehouden en moet deze op verzoek snel aan de bevoegde autoriteiten vcrschaffen.
Artikel 82
90/677/EEG art. 3, lid 3 (aangepast)
1. Wanncer een lidstaat zulks noodzakelijk acht, kan hij van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van een immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik verlangen dat hij van de partijen van het product in onverpaktc vorm en/of van dat geneesmiddel, v6or het in het verkcer brengen ervan, ter controle monsters verschaft aan een laboratorium van de Staat of aan een door de lidstaat erkend laboratorium.
In het geval van een in een andere lidstaat vervaardigde partij die door dc bevoegde autoriteit van cen andere lidstaat is onderzocht en waarvan is verklaard dat zij met de nationale specificaties overeenstemt, mag die controle cerst geschicdcn nadat dc controleverslagen voor de desbetreffende partij zijn onderzocht en de Commissic van een en ander in kennis is gestcld en voorzover het verschil tussen de vctcrinairc voorschriften in de twee lidstaten de controle rechtvaardigt.
2. Tenzij aan de Commissie wordt meegedeeld dat meer tijd nodig is om de analyses tc voltooien, zien de lidstaten erop toe dat dit onderzoek binnen zestig dagen na ontvangst van de monsters wordt uitgevoerd. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt binnen dezelfde termijn in kennis gesteld van het resultaat van dit onderzoek.
(aangepast)
3. Dc lidstaten stellen de Commissie er v66r 1 januari 1992 van in kennis welke immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik voorafgaand aan het in de handel brengen aan een officielc verplichte controle zijn onderworpen.
Anikei 83
De vergunning voor het in de handel brengen wordt door de bevoegde autoriteiten van de
lidstaten geschorst of ingetrokken, wanneer blijkt dat:
a) het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, wanneer het wordt gebruikt zoals bij de aanvraag van de vergunning of op een later tijdstip is aangegeven, schadelijk is;
b) de therapeutische werking van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik bij de behandelde diersoort ontbreekt;
c) het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik niet de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit;
d) de aangegeven wachttijd niet voldoende is om te garanderen dat van het behandelde dier afkomstige levensmiddelen geen residuen bevatten die gevaren voor de gezondheid van de consument kunnen opleveren;
e) het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt aangcboden voor een gebruik dat op grand van andere communautaire voorschriften verboden is.
In afwachting van communautaire voorschriften kunnen de bevoegde autoriteiten evenwel de vergunning voor een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik weigeren indien deze maatregel noodzakelijk is ter beschenning van de volksgezondheid, de consument of de gezondheid van dicren;
f) dc krachtens artikel 12, artikel 13, lid 1, en artikel 27 in het dossier voorkomende inlichtingen onjuist zijn;
g) de in artikel 81, lid 1, bedoelde controles niet zijn verricht;
h) de in artikel 26, lid 2, bedoelde verplichting niet is nagekomen.
De vergunning kan ook worden geschorst of ingetrokken wanneer bewezen is dat:
a) de krachtens artikel 12 en artikel 13, lid 1, in het dossier voorkomende inlichtingen niet zijn gewijzigd overeenkomstig artikel 27, lid 1;
b) niet ieder nieuw element als bedoeld in artikel 27, lid 3, ter kennis van de bevoegde autoriteiten is gebracht.
81/851/EEG art. 36 (aangepast)
(aangepast)
1. Onverminderd artikel 83 treffen de lidstaten de nodige maatregelen om te bewerkstelligen dat de aflevering van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt verboden en het geneesmiddel uit de handel wordt genonten wanncer:
a) blijkt dat het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik schadelijk is wanncer het wordt gebruikt zoals bij de aanvraag van de vergunning of overeenkomstig artikel 27, lid 5, op een later tijdstip is aangegeven;
b) de thcrapevtischc werking van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik op de bchandclde diersoort ontbreekt;
c) het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik niet de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve sarnenstelling bezit;
d) de aangegeven wachttijd niet voldoende is om te garanderen dat van het behandclde dier afkoinstige levensmiddelen geen residuen bevatten die gevaren voor de gezondheid van de consument kunnen opleveren;
e) de in artikel S1, lid 1, bedoelde controles niet zijn verricht of wanneer aan een andere eis of verplichting met betrekking tot het vcrlcncn van de vergunning voor de vervaardiging niet is voldaan.
2. De bevoegde autoritcit kan het verbod op aflevering cn het uit de handel nemen beperken tot de fabricagcpartijen die betwist worden.
Artikel 85
1. De vergunning voor de vervaardiging wordt door de bevoegde autoriteit van een lidstaat voor een bcpaalde categoric preparaten of voor alle preparaten geschorst of ingetrokken wanneer aan een van de eisen van artikel 45 niet meer wordt voldaan.
2. Behoudens de in artikel 84 genoemde maatregelen, kan de bevoegde autoriteit van een lidstnt, hetzij de vervaardiging of de invoer uit derdc taridcn van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik tijdclijk doen bceindigen, hetzij de vergunning voor de vervaardiging voor een bepaalde categorie van preparaten of voor alle preparaten schorscn of intrekken indicn de bcpalingcn voor de vervaardiging of voor de invoer uit derde landen niet worden nageleefd.
Artikel 86
Dc bepalingen van deze titel zijn van toepassing op homeopathische geneesmiddelen
voor diergeneeskundig gebruik.
Artikel 87
De lidstaten treffen passende maatregelen om dierenartsen cn andcrc betrokken berocpscatcgoricen ertoe aan te sporen elke bijvverking van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik aan dc bevoegde autoriteiten te melden. '
81/851/EEG art. 37 (aangepast)
81/851/EEG art. 38 (aangepast)
92/74/EEG art 4, Istealinea (aangepast)
81/851/EEG art. 38 bis
(gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 20) (aangepast)
TITELIX
PERMANENT COMITE
Artikel 88
1. Er wordt voor de aanpassing aan de technische vooruitgang van de richtlijnen voor de opheffing van de technische handelsbelemmeringen in de sector geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik een Permanent Comite voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik ingesteld, hiema het “Permanent Comitd” genoemd, dat is samengesteld uit vertegenwoordigers van de lidstaten en wordt voorgezeten door een vertegenwoordiger van de Commissie.
2. Het Permanent Comite stelt zijn reglement van orde vast.
Artikel 89
De voor de aanpassing van bijlage I aan de wetenschappelijke en technische vooruitgang
benodigde wijzigingen worden vastgesteld volgens de procedure van artikel 90.
81/852/EEG art. 2 ter
(gewijzigd bij Richtlijn 87/20/EEG art. 1, punt 1)
(gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EEG art.
2)
(aangepast)
81/852/EEG art. 2 bis
(gewijzigd bij Richtlijn 87/20/EEG art. 1, punt 1)
(aangepast)
Wanneer de in dit artikel vervatte procedure wordt gevolgd, wordt de Commissie bijgestaan door het Permanent Comite.
81/851/EEG
art. 42 undecies
(gewijzigd bij Richtlijn
93/40/EEG
art. 1, punt 13)
(aangepast)
De vertegenwoordiger van de Commissie legt het Permanent Comite een ontwerp voor van de te nemen maatregelen. Het Permanent Comite brengt advies uit over dit ontwerp bimien een termijn die de voorzitter kan vaststellen naar gelang van de urgentie van de materie. Het Permanent Comite spreekt zich uit met de meerderheid van stemmen die in artikel 205, lid 2, van het Verdrag is voorgeschreven voor de aanneming van de besluiten die de Raad op voorstel van de Commissie dient te nemen. Bij de stemming in het Permanent Comite vvorden de stemmen van de vertegenwoordigers van de lidstaten gewogen overeenkomstig genoemd artikel. De voorzitter neemt niet aan de stemming deel.
De Commissie stelt de beoogde maatregelen vast wanneer zij in overeenstemming zijn met het advies van het Permanent Comite.
Wanneer de beoogde maatregelen niet in overeenstemming zijn met het advies van het Permanent Comite of indien geen advies is uitgebracht, dient de Commissie onverwijld bij de Raad een voorstel in betreffende de te nemen maatregelen. De Raad besluit met gekwalificeeide meerderheid van stemmen.
Indien de Raad, na verloop van een termijn van drie maanden na de indiening van het voorstel bij de Raad, geen besluit heeft genomen, worden de voorgestelde maatregelen door de Commissie vastgesteld.
Artikel 91
81/851/EEG
art. 42 duodecies
(gewijzigd bij Richtlijn
93/40/EEG
art. 1, punt 13)
(aangepast)
Wanneer de in dit artikel vervatte procedure word; gevolgd, wordt de Connnissie bijgestaan door het Permanent Comite.
De vertegenwoordiger van de Commissie legt het Permanent Comite een ontwerp voor van de te nemen maatregelen. Het Permanent Comite brengt advies uit over dit ontwerp binnen een termijn die de voorzitter kan vaststellen naar gelang van de urgentie v an de materie. Het Permanent Comite spreekt zich uit met de meerderheid van stemmen die in artikel 205, lid 2, van het Verdrag is voorgeschreven voor de aanneming van de besluiten die de Raad op voorstel van de Commissie dient te nemen. Bij de stemming in het Permanent Comite worden de stemmen van de vertegenwoordigers van de lidstaten gewogen overeenkomstig genoemd artikel. De voorzitter neemt niet aan de stemming deel.
De Commissie stelt de beoogde maatregelen vast wanneer zij in overeenstemming zijn met het advies van het Permanent Comite.
Wanneer de beoogde maatregelen niet in overeenstemming zijn met het advies van het Permanent Comite of indien geen advies is uitgebracht, dient de Commissie onverwijld bij de Raad een voorstel in betreffende de te nemen maatregelen. De Raad besluit met gekwalificeerde meerderheid van stemmen.
Indien de Raad na verloop van een termijn van drie maanden na de indiening van het voorstel bij de Raad geen besluit heeft genomen, worden de voorgestelde maatregelen door de Commissie vastgesteld, behalve wanneer de Raad zich met gewone meerdciheid van stemmen tegen genoemde maatregelen heeft uitgesproken.
TITEL X
ALGEMENE BEPALINGEN
Art ike 192
81/851/EEG art. 39
(gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 21) (aangepast)
De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstelligen dat de betrokken bevoegde autoriteiten elkaar de nodige inlichtingen verstrekken, meer bepaald om te waarborgen dat aan de eisen voor de verlening van de vergunning voor de vervaardiging of voor die van de vergunning voor het in de handel brengen wordt voldaan.
De lidstaten leggen, op een met redenen omkleed verzoek, onmiddellijk de in artikel 80, lid 3, bedoelde verslagen voor aan de bevoegde autoriteiten van een andere lidstaat. Indien de lidstaat die de verslagen ontvangt, na kennisneming ervan, van oordeel is dat hij de conclusies van de bevoegde autoriteiten van de lidstaat waar het verslag werd opgemaakt, niet kan aanvaarden, stelt hij de desbetreffende bevoegde autoriteiten onder opgave van de redenen op de hoogte en kan hij om nadere informatie verzoeken. De betrokken lidstaten beijveren zich tot overeenstemming te geraken. Indien nodig, wordt bij ernstige meningsverschillen de Commissie door een van de betrokkene lidstaten op de hoogte gebracht.
Artikel 93
81/851/EEG art. 42
(gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG art. 1, punt 22) (aangepast)
1. ledere lidstaat treft de nodige maatregelen om de besluiten tot vergunning voor het in de handel brengen onverwijld het Bureau ter kennis te brengen, evenals alle besluiten tot weigering of tot intrekking van een vergunning voor het in de handel brengen, tot vemietiging van het besluit tot weigering of intrekking van een v< running voor het in de handel brengen, tot het verbieden van de aflevering en tot h ■ uit de handel nemen, alsmede de redenen voor die besluiten.
2. De houder van een vergunning voor het in de handel brengen, is verplicht de betrokken lidstaten onverwijld in kennis te stellen van elke stap die door hem is ondemomen om het in de handel brengen vrn een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik op te schorten of een e r.eesmiddel voor diergeneeskundig gebruik uit de handel te nemen onder opgave van de redenen van deze stap indien deze betrekking heeft op de werkzaamheid van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik of op de bescherming van de volksgezondheid. De lidstaten zien erop toe dat deze informatie ter kennis van het Bureau wordt gebracht.
3. De lidstaten vergewissen zich ervan dat passende informatie over stappen die overeenkomstig de leden 1 en 2 worden ondemomen en die een weerslag kunnen hebben op de bescherming van de gezondheid in derde landen, onverwijld ter kennis worden gebracht van de bevoegde intemationale organisaties met een aan het Bureau gerichte kopie.
Artikel 94
92/74/EEG art. 5
(aangepast)
Teneinde de kwaliteit en onschadelijkheid van in de Gemeenschap vervaardigde en in de handel gebrachte homeopathische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te waarborgen, verstrekken de lidstaten elkaar de nodige inlichtingen, in het bijzonder die welke in de artikelen 92 en 93 zijn vermeld.
Art ike 195
| 1. Op verzoek van de fabrikant van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, van de exporteur daarvan of van de autoriteiten van een derde land van invoer certificeren de lidstaten dat deze fabrikant in het bezit is van de vergunning voor de vervaardiging. Voor het afgeven van dergelijke certificaten is vereist dat de lidstaten: | 81/851/EEG art. 24 bis (gewijzigd bij Richtlijn 90/676/EEG |
| a) rekening houden met de geldende administratieve voorschriften van de Wereldgezondheidsorganisatie; | art. 1, punt 16) (aangepast) |
| b) wat de voor uitvoer bestemde en op hun grondgebied reeds toegestane geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik betreft, een overeenkomstig artikel 25 goedgekeurde samenvatting van de kenmerken van het product of, bij gebreke daarvan, een gelijkwaardig document verstrekken. | |
| 2. Indien de fabrikant niet in het bezit is van een vergunning voor het in de handel brengen, legt hij voor het opstellen van het in lid 1 bedoelde certificaat aan de bevoegde autoriteiten een verklaring voor waarin wordt uiteengezet waarom een dergelijke vergunning niet beschikbaar is. | (aangepast) |
| Elk besluit: | 81/851/EEG art. 41 + 40 |
| — tot weigering, schorsing of intrekking van een vergunning voor het in de handel brengen. | (aangepast) |
| — tot het verbieden van de aflevering of tot het uit de handel nemen van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, | |
| — tot weigering, schorsing of intrekking van de vergunning tot vervaardiging of tot invoer van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit derde landen, | ■- |
| — tot tijdelijke beeindiging van de vervaardiging of van de invoer van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit derde landen, | |
| kan slechts worden genomen op grond van de in de onderhavige richtlijn genoemde redenen en moet nauwkeurig met redenen worden omkleed. Het besluit wordt ter kennis gebracht van de belanghebbende onder opgave van de volgens het geldende recht openstaande middelen van beroep en van de termijn waarbinnen het beroep kan worden ingesteld. | |
| Elke lidstaat maakt de vergunningen voor het in de handel brengen. alsmede de besluiten tot intrekking van de vergunning in zijn officiele blad bekend. |
| De lidstaten staan niet meer toe dat voor menselijke consumptie bestemde levensmiddelen afkomstig zijn van dieren waarop geneesmiddelen zijn beproefd, tenzij door de Gemeenschap overeenkomstig Verordening (EEG) nr. 2377/90 maximumwaarden aan residuen en een passende wachttijd zijn vastgesteld om te waarborgen dat deze maximumwaarden aan residuen in levensmiddelen worden nageleefd. | 81/851/EEG art. 4, lid 2, 2de alinea (gewijzigd bij Richtlijn 93/40/EHG art. 1, punt 2) (aangepast) |
TITEL XI
SLOTBEPALINGEN
Artikel 98 •
De richtlijnen 81/851/EEG, 81/852/EEG, 90/677/EEG en92/74/EEG, zoals gewijzigd bij de in bijlage II, deel A, genoemde richtlijnen, worden ingetrokken, onverminderd de verplichtingen van de lidstaten wat betrefi de in bijlage II, deel B, opgenomen tijdslimicten voor de omzetting van de richtlijnen in nationaal recht.
Verwijzingen naar de ingetrokken richtlijnen gelden als verwijzingen naar de onderhavige richtlijn en worden gelezen volgens de in bijlage III opgenomen concordantietabel.
Artikel 99
Deze richtlijn treedt in werking op 1 januari 2000.
Artikel 100
Deze richtlijn is gericht tot de lidstaten.
Gedaan te Brussel, op
Voor het Europees Parlement Voor de Raad
De Voorzitter De Voorzitter
BIJLAGEI
ANALYTISCHE, PRE-KLINISCHE EN KLINISCHE NORMEN EN PROTOCOLLEN BETREFFENDE PROEVEN OP GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn 92/18/EEG art.
1)
(aangepast)
INLEIDING
De gegevens en bescheiden waarvan een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van diergeneesmiddelen krachtens artikel 12 en artikel 13, lid 1, vergezeld moet gaan, dienen te worden ingediend overeenkomstig de eisen die in deze bijlage zijn beschreven en rekening houdend met de aanwijzingen in de Mededeling aan de aanvragers van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik in de lidstaten van de Europese Gemeenschap, door de Commissie gepubliceerd in Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap, deel V: Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
Bij het samenstellen van het dossier voor een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen, dienen de aanvragers rekening te houden met de richtsnoeren van de Gemeenschap met betrekking tot de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, door de Commissie gepubliceerd in Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap.
Alle informatie die van belang is voor de beoordeling van het betrokken geneesmiddel, ongeacht of zij voor het geneesmiddel gunstig dan wel ongunstig is, moet bij de aanvraag worden gevoegd. Met name moeten alle relevante bijzonderheden worden verstrekt over elke onvoltooide of gestaakte controle of proef met betrekking tot het geneesmiddel. Voorts moet ook, wanneer de vergunning voor het in de handel brengen is verleend, alle informatie over voordelen/risicobeoordeling, die niet bij de oorspronkelijke aanvraag was gevoegd, onverwijld aan de bevoegde autoriteit worden medegedeeld.
De lidstaten zien erop toe dat alle dierproeven worden uitgevoerd overeenkomstig Richtlijn 86/609/EEG van de Raad van 24 november 1986 inzake de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten betreffende de bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt(1>.
De bepalingen van titel 1 van deze bijlage zijn van toepassing op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik met uitzondering van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
De bepalingen van titel II van deze bijlage zijn van toepassing op immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.
(,) PB L 358 van IS. 12. 1986, biz. 1.
TITELI
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
VOORSCHRIFTEN VOOR GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK MET UITZONDERING VAN IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
DEEL 1
Inhoudsopgave
VAN HET DOSSIER
A. Gegevens van administratieve aard
Van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarvoor de aanvraag wordt ingediend, dienen de naam/namen van de werkzame stof(fen) te worden vermeld, alsmede de dosering en de farmaceutische vorm ervan, de wijze en de vorm van toediening en een beschrijving van de uiteindelijke aanbiedingsvorm van het geneesmiddel met het oog op de verkoop ervan.
Verder dienen naam en adres van de aanvrager te worden vermeld, alsmede naam en adres van de faorikant(en) en van de lokaties die betrokken zijn bij de verschillende fasen van de vervaardiging (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van de werkzame stof(fen)) alsmede, in voorkomend geval, naam en adres van de importeur.
De aanvrager dient het aantal en de titels van de delen van de ter ondersteuning van de aanvraag ingediende documentatie te vermelden en de in voorkomend geval verstrekte monsters op te geven.
Bij de inlichtingen van administratieve aard dient door de aanvrager een document te worden gevoegd, waaruit blijkt dat de fabrikant vergunning heeft verkregen voor het vervaardigen van de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, zoals gedefinieerd in artikel 44, alsmede een lijst van landen waar een vergunning is verleend, kopiegn van alle samenvattingen van de kenmerken van het product overeenkomstig artikel 14, zoals deze door de lidstaten zijn goedgekeurd, alsmede een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.
B. Samenvatting van dc kenmerken van het product
De aanvrager dient overeenkomstig artikel 14 een samenvatting van de kenmerken van het product over te leggen.
Daamaast verstrekt de aanvrager een of meer monsters of maquettes van het handelsspecimen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, eventueel vergezeld van de bijsluiter.
C. Rapporten van deskundigen
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
Overeenkomstig artikel IS, leden 2 en 3, moeten rapporten van deskundigen worden vcrstrekt over de analytische documentatie, de farmacologisch-toxicologische documentatie, de documentatie betrefTende residuen en de documentatie betreffende kiinische. proeven. .
Elk deskundigenrapport dient te bestaan uit een kritische beoordeling van de verschillende proeven en/of onderzoeken die overeenkomstig deze richtlijn zijn uitgevoerd, waarbij alle voor beoordeling relevante gegevens moeten worden vermeld. De deskundige dient mede te delen of er naar zijn mening voldoende garanties bestaan met betrekking tot de kwaliteit, de veiligheid en werkzaamheid van het desbetreffende geneesmiddel. Een loutere samenvatting van de feiten is ontoereikend.
Alle belangrijke gegevens dienen in een bijlage van het deskundigenrapport kort, indien mogelijk in tabellen of grafieken, te worden samengevat. Het deskundigenrapport en de samenvattingen dienen exacte verwijzingen naar de informatie in de hoofddocumentatie te bevatten. .
Elk deskundigenrapport dient te worden opgesteld door een persoon met voldoende kwalificaties en ervaring. Het rapport dat door de deskundige wordt gedateerd eh ondertekend, dient vergezeld te gaan van beknopte informatie omtrent de diplomas, de opleiding en de beroepsactiviteiten van de deskundige. Banden die er beroepshalve tussen de deskundige en de aanvrager mochten bestaan, dienen te worden gemeld.
DEEL 2
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
ANALYTISCH (FYSISCH-CHEMISCH, BIOLOGISCH OF MICROBIOLOGISCH) ONDERZOEK VAN GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK, MET UITZONDERING VAN IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
Alle onderzoekprocedures dienen in overeenstemming te zijn met de stand van de wetenschap op dat tijdstip en dienen te zijn gevalideerd; de resultaten van het validatieonderzoek moeten worden verstrekt.
Aile onderzoekprocedures moeten voldoende uitvoerig worden beschreven zodat zij bij op verzoek van de bevoegde autoriteit verrichte controles reproduceerbaar zijn; bijzondere apparatuur die daarbij mogelijkerwijs wordt gebruikt, dient voldoende nauwkeurig te worden beschreven, eventueel met toevoeging van een schema; de formulcs van de in het laboratorium gebruikte reagentia dienen zo nodig te worden aangevuld met een beschrijving van de bereidingswijze. Voor onderzoekprocedures die zijn opgenomen in de Europese Farmacopee of in de farmacopee van een lidstaat, kan dcze beschrijving worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee.
A. Kwalitatieve en kwantitatievc samenstelling van de bestanddelen
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punt c), bij de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen moeten worden gevoegd, dienen overeenkomstig de volgende voorschriften te worden ovcrgelegd.
1. Kwalitatieve samenstelling
Onder “kwalitatieve samenstelling” van alle bestanddelen van het geneesmiddel moet worden verstaan, de benaming of de beschrijving van:
— de werkzame stof(fen),
— het bestanddeel of de bestanddelen van de excipienten, ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, hulpstoffen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaakverbeterende stoffen, aromatische stoffen, enz.,
— de bestanddelen die aan het middel zijn farmaceutische vorm geven en die met het middel wo'den ingenomen of anderszins aan dieren worden toegediend, zoals capsules, gelatinecapsules, enz.
Deze gegevens worden aangevuld met alle dienstige informatie over de recipient en eventueel over de wijze van sluiting, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden verstrekt.
2. Onder “algemeen gebruikelijke termen” ter aanduiding van de bestanddelen van geneesmiddeien worden, onverminderd de overige bepalingen in artikel 12, lid 3, punt c), verstaan:
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn 92/18/EEG art.
1)
(aangepast)
— voor geneesmiddeien welke voorkomen in de Europese Farmacopee of, indien zulks niet het geval is, in de nationale farmacopee van een der lidstaten: de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende monografie, waarbij wordt verwezen naar de betrokken farmacopee,
— voor de overige geneesmiddeien: de door de Wereldgezondheidsorganisatie
aanbevolen algemene intemationale benaming, die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; geneesmiddeien zonder algemene intemationale of exacte wetenschappelijke benaming dienen te worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere dienstige vermeldingen,
— voor kleurstoffen: het “E-nummer”, zoals dat aan deze stoffen is toegekend in Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december 1977 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake stoffen die kunnen worden toegevoegJ aan geneesmiddeien om deze te kleuren(1).
3. Kwantitatieve samenstelling
3.1. Ter aanduiding van de “kwantitatieve samenstelling” van alle werkzame stoffen van geneesmiddeien dient, al naar gelang van de farmaceutische vorm, voor elke werkzame stof het gewicht of het aantal eenheden van biologische activiteit te worden aangegeven, hetzij per in te nemen eenheid hetzij per gewichts- of volume-eenheid.
Eenheden van biologische activiteit dienen te worden gebruikt voor stoffen die niet chemisch kunnen worden gedefmieerd. Wanneer door de Wereldgezondheidsorganisatie een intemationale eenheid van biologische activiteit is gedefinieerd, dient deze te worden gebruikt. Indien geen intemationale eenheid is gedefmieerd, dienen de eenheden van biologische activiteit zodanig te worden uitgedrukt, dat ondubbelzinnig informatie wordt verstrekt over de activiteit van de stoffen.
Zoveel mogelijk dient de biologische activiteit per massa- of volume-eenheid te worden vermeld.
Deze gegevens dienen te worden aangevuld:
— bij injecteerbare preparaten: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per recipient, rekening houdend met het volume dat, eventueel iu oplossen e.d., kan worden gebruikt,
— bij geneesmiddeien die in druppelvorm worden toegediend: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof corresponderend met het aantal druppels per milliliter of per gram van de bereiding,
— bij siropen, emulsies, granula en andere farmaceutische vormen van geneesmiddeien die volgens een bepaalde maat moeten worden toegediend: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per maateenlieid.
111 PB L 11 van 14. 1. 1978, biz. 18. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij de Aktc van Toctreding van Spaqje cn Portugal.
70
3.2. Werkzame stoffen in de vorm van verbindingen of van derivaten dienen kwantitatief te worden aangegeven met hun totale massa en, indien zulks noodzakelijk of belangrijk is, met de massa van het werkzame moleculegedeelte of van de werkzame moleculegedeelten.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
3.3. Voor geneesmiddelen die een werkzame stof bevatten, waarvoor voor het eerst in edn van de lidstaten een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen wordt ingediend, dient de kwantitatieve samenstelling voor een werkzame stof dat een zout of een hydraat is, systematisch te worden uitgedrukt in de massa van het werkzame deel of de werkzame delen van het molecule. Voor alle later in de lidstaten toegelaten geneesmiddelen moet de kwantitatieve samenstelling voor dezelfde werkzame stof op dezelfde wijze worden vermeld.
4. Farmaceulisch onderzoek
Op de keuze van samenstelling, bestanddelen en verpakking en de gewenste functie van de excipignten van het eindproduct dient een toelichting te worden verstrekt. Deze toelichting moet zijn gebaseerd op wetenschappelijke gegevens uit farmaceutisch onderzoek. Een overdosering moet worden vermeld en gemotiveerd.
B. Beschrijving van de fabricagewijze
In de krachtens artikel 12, lid 3, punt d), bij de aanvraag om een vergunning gevoegde beschrijving van de fabricagewijze moet een bevredigend inzicht worden gegeven in de aard van de verrichte handelingen.
Hiertoe moet cV beschrijving tenminste bevatten:
— de verschillende fabricagefasen, zodat men kan nagaan of de voor de farmaceutische vorm gebruikte methoden niet kunnen Ieiden tot verandering van de bestanddelen,
— in geval van continuproductie, alle inlichtingen over de waarborgen betreffende de homogcniteit van het eindproduct,
— het daadwerkelijk gebruikte fabricagevoorschrift, met kwantitatieve opgaven van alle gebruikte stoffen, waarbij de hoeveelheden excipignten evenwel bij benadering kunnen worden opgegeven, voorzover de farmaceutische vorm dit nodig maakt; stoffen die gedurende de fabricage verdwijnen, moeten worden vermeld; overdosering moet worden vermeld en gerechtvaardigd,
— de opgave van de fabricagestadia waarin monstemcmingen plaatsvinden met het oog op procesbcwaking, wanneer dit blijkens andere gegevens uit het dossier noodzakelijk is voor de kwaliteitscontrole van het eindproduct,
— experimcntele studies die, indien een niet-standaard fabricagemethode is toegepast of indien dit essenticel is voor het geneesmiddel, de juistheid van het fabricageproces aantonen,
— voor steriele geneesmiddelen moeten details worden opgenomen ten aanzien van de gebruikte sterilisatieproeddds en/of aseptische procedures.
C. Controle van de grondstoffen
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
1. In de zin van dit hoofdstuk wordt onder “grondstoffen” verstaan: alle bestanddelen van het geneesmiddel en, indien nodig, van de recipient, zoals genoemd in rubriek A, punt 1.
Wanneer een werkzame stof,
— die niet wordt beschreven in de Europese Farmacopee noch in de farmacopee van een lidstaat, of
— die wel wordt beschreven in de Europese Farmacopee of in de farmacopee van een lidstaat, maar wordt bereid volgens een methode die ertoe kan leiden dat niet in de monografie van de desbetreffende farmacopee vermelde verontreinigingen achterblijven, en waarvoor de kwaliteitscontrole niet afdoende aan de hand van de monografie kan worden uitgevoerd,
wordt vervaardigd door een andere persoon dan de aanvrager, kan laatstgenoemde ervoor zorgen dat de gedetailleerde beschrijving van de fabricagemethode, de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage en de procesvalidatie rechtstreeks door de fabrikant van de werkzame stof aan de bevoegde autoriteiten wordt verstrekt. In dit geval dient de fabrikant de aanvrager echter alle gegevens te verstrekken die voor laatstgenoemde nodig kunnen zijn om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich te nemen. De fabrikant dient de aanvrager schriftelijk te bevestigen dat hij ervoor zal zorgen dat de verschillende charges een constante samenstelling hebben en dat hij het fabricageprocdde of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen. Documenten en bijzonderheden ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke verandering dienen aan de bevoegde autoriteiten te worden verstrekt.
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punten i) en j), en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, omvatten met name de resultaten van het onderzoek, voor werkzame stoffen met inbegrip van chargeanalyses, dat betrekking heeft op de kwaliteitscontrole van alle bestanddelen die zijn gebruikt. Zij worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd.
1.1 .Infarmacopees opgenomengrondstoffen .
De monografieen van de Europese Farmacopee zijn bindcnd voor alle daarin voorkomende producten.
Voor de overige geneesmiddelen kan iedere lidstaat, voor geneesmiddelen die op zijn grondgebied worden vervaardigd, de naleving van zijn nationale farmacopee voorschrijven.
Voor toepassing van het bepaalde in artikel 12, lid 3, punti), is het voldoende dat de bestanddelen in overeenstemming zijn met de voorschriften van de Europese Farmacopee of van de farmacopee van 66n der lidstaten.'in dit geval kan de beschrijving van de analysemethoden worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee.
- Wanneer evenwel een in de Europese Farmacopee of in de farmacopee van een der lidstaten opgenomen grondstof bereid is volgens een methode waarbij niet in de monografie van deze farmacopee geverifieerde verontreinigingen in de grondstof kunnen achterblijven, moet van deze verontreinigingen alsmede van het maximaal toelaatbare gchalte melding worden gemaakt en moet een passende onderzoekmethode worden beschreven.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
Kleurstoffcn dienen in alle gevallen te voldoen aan de eisen van Richtlijn 78/25/EEG.
De op elke partij grondstoffen uit te voeren routineonderzoeken moeten worden vermeld in de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen. Als van andere onderzoeken dan de in de farmacopee vermelde gebruik wordt gemaakt, moet worden aangetoond dat de grondstoffen voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee.
Wanneer de specificatie in een monografie van de Europese Farmacopee of in de nationale farmacopee van een lidstaat onvoldoende mocht zijn om de kwaliteit van het geneesmiddel tj' waarborgen, kunnen de bevoegde autoriteiten van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen een meer passende specificatie eisen.
Zij stellen de voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke autoriteiten hiervan op de hoogte. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verschaft de voor deze farmacopee verantwoordelijke autoriteiten de bijzonderheden omtrent de opgegeven ontoereikendheid en de gebruiktc aanvullende specificaties.
Wanneer een grondstof noch in de Europese Farmacopee noch in de farmacopee van een lidstaat wordt beschreven, kan het aanvaardbaar zijn dat de monografie van een farmacopee van een derde land wordt gevolgd; in dat geval legt de aanvrager een exemplaar van de monografie over, indien nodig vergezeld van de validatie van de onderzoekprocedures in de monografie en, indien van toepassing, van een vertaling.
1.2. Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen
Bestanddelen die in geen enkele farmacopee voorkomen, dienen te worden beschreven in een monografie die gegevens bevat over ieder der hieronder vermelde rubrieken:
a) de benaming van de stof, overeenkomstig rubriek A, punt 2, dient te worden aangevuld met de handelsnaam of de wetenschappelijke synoniemen;
b) de definitie van de stof, op dezelfde wijze opgesteld als in de Europese Farmacopee, dient te zijn vergezeld van alle nodige bewijsstukken, met name, indien nodig, betreffendr. de moleculaire structuur; deze bewijsstukken dienen een passende beschrijving van de syntheseweg te bevatten. Bij stoffen die .slechts door hun fabricagewijze kunnen worden gedefinieerd, moet deze voldoende nauwkeurig worden beschreven om een in samenstelling en werking constante stof te kunnen karakteriseren;
c) de identificatieproeven kunnen worden beschreven als volledige technieken, zoals deze werden gebezigd voor de vervaardiging van de stof, en als proeVen die bij wijze van routine dienen te worden verricht;
d) de zuiverheidsproeven dienen te worden beschreven in afhankelijkheid van alle te verwachten verontreinigingen, met name van die welke een schadelijke werking kunnen hebben, en, zo nodig, van die welke, gezien de samenstelling van het geneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft, de stabiliteit van het geneesmiddel of de resultaten van het analytisch onderzoek ongunstig kunnen belnvloeden;
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn 92/18/EEG art.
1)
(aangepast)
e) bij samengestelde stoffen van plantaardige of dierlijke oorsprong moet onderscheid worden gemaakt tussen het geval waarin een meervoudige farmacologische werking een chemische, fysische of biologische controle van de voomaamste bestanddelen nodig maakt, en het geval van stoffen die 6£n of meer groepen van bestanddelen met soortgelijke werking bevatten die als 66n geheel mogen worden bepaald;
f) wanneer materiaal van dierlijke oorsprong wordt gebruikt, moeten maatregelen worden beschreven om de afwezigheid van mogelijk pathogeen materiaal te garanderen;
g) eventuele bijzondere voorzorgen die tijdens de opslag van de grondstoffen nodig kunnen zijn en, indien nodig, de maximale bewaartijd voordat de grondstof opnieuw moet worden onderzocht, dienen te worden vermeld.
\3.Fysisch-chemische eigenschappen die de biologische beschikbaarheid kunnen belnvloeden
Onderstaande gegevens met betrekking tot al dan niet in de farmacopee opgenomen werkzame stoffen moeten als onderdeel van de algemene beschrijving van de werkzame stoffen worden vermeld, indien deze de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel beinvloeden:
— kristalvormen en oplosbaarheidsco6fficienten,
— afmeting van de deeltjes, eventueel na verpulvering,
— hydratatietoestand,
— verdelingscoCfficient voor olie/water(1).
De eerste drie streepjcs zijn niet van toepassing op stoffen die uitsluitend in opgeloste vorm worden gebruikt.
2. In gevallen waar uitgangsstoffen zoals micro-organismen, weefsels van plantaardige of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbcgrip van bloed) van menselijke of dierlijke oorsprong of biotechnologische cclpreparaten bij de fabricagc van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik worden gebruikt, dienen de herkomst en bewerking van de grondstoffen te worden beschreven en gedocumenteerd.
Bij de beschrij. ing van de grondstoffen dient het fabricageproc6d6 te worden vermeld, alsmede procedures voor zuivering/inactivering met validatie daarvan en alle procedures voor procesbewaking die zijn bedoeld om de kwaliteit, de veiligheid en de constante samenstelling van de verschillende charges van het eindproduct te garanderen.
2.1. Wanneer celbanken zijn gebruikt, moet worden aangetoond dat de celkarakteristieken van de bij de productie en ook daama gebruikte celpassage onveranderd zijn gebleven.
(,) De bevoegde autoritcitcn kunnen ook de pK- cn pH-waardcn vragen indien zij deze gegevens ononlbecrlijk achtcn.
74
2.2. Zaaimaterialen, celbanken, serumpools en andere materialen van biologische oorsprong en, indien mogelijk, de uitgangsstoffen waaruit deze zijn verkregen, dienen te worden onderzocht op vreemd materiaal.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is, mag het materiaal alleen worden gebruikt wanneer verwijdering en/of inactivering van dit materiaal bij de verdere bewerking ervan gewaarborgd is en moet dit worden aangetoond.
D. Controles op de tussenproducten tijdens de vervaardiging
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punteni) enj), en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, betreffen met. name de controles die men op de tussenproducten tijdens de vervaardiging kan verrichten teneinde zich van de bestendigheid van de technologische eigenschappen en het regelmatige verloop van de vervaardiging te vergcwissen.
Deze proeven zijn noodzakelijk om de controie op de overeenkomst van het geneesmiddel met de formule mogelijk te maken, wanneer de aanvrager, bij wijze van uitzondering, voor het eindproduct een analyscmethode indient welke niet de kwantitatieve analyse van alle werkzame stoffen (of van alle bestanddelen van het excipient waarvoor dezelfde eisen gelden als voor de werkzame stoffen) omvat.
Hetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwaliteitscontrole van het eindproduct, met name wanneer het geneesmiddel in belangrijke mate wordt bepaald door de wijze van vervaardiging.
E. Controie op het eindproduct
1. Voor de controie van het eindproduct omvat een batch van een eindproduct alle ecnheden in een bepaalde farmaceutische vorm, die zijn vervaardigd van dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid materiaal en zijn ondcrworpen aan dezelfde reeks fabricage- en/of sterilisatiebewerkingen, of, in het geval van een continuproductieproces, alle eenheden die in een bepaalde tijdsspanne zijn vervaardigd.
In de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen dient te worden vcrmeld welke onderzoeken bij elke batch van het eindproduct worden uitgevoerd. Voor onderzoeken die niet bij elke charge worden uitgevoerd, dient de frequentie te worden aangegeven. Ook tijdslimieten voor vrijgeving dienen te worden vermeld.
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punteni) enj), en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, betreffen met name de controles op het eindproduct bij vrijgeving. Zij worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd.
De bepalingen van de algemene monografieen van de Europese Farmacopee of, in andere gevallen, van de farmacopee van een lidstaat zijn van toepassing op alle daarin gedefmieerde productcn.
Indien andere onderzoekproccdures en grenswaarden worden gebruikt dan zijn vcrmeld in de algemene monografieen van de Europese Farmacopee of, in andere gevallen, in de nationale farmacopee van een lidstaat, dient te worden aangetoond dat het eindproduct, als het volgens deze monografieen zou worden onderzocht, zou voldoen aan de kwaliteitseisen van de farmacopee voor de betrokken farmaceutische vorm.
1.1. Algemene eigenschappert van het eindproduct
81/852/EEG .
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
Bepaalde controles van algemene eigenschappen moeten verplicht voorkomen on,der de proeven op het eindproduct. Deze controles hebben, telkens wanneer zulks nodig is, betrekking op de bepaling van het gemiddelde gewicht en de toegelaten spreiding, op mechanische, fysische of microbiologische proeven, op organoleptische eigenschappen, op fysische eigenschappen zoals dichtheid, pH, brekingsindex, enz. Voor elk van deze eigenschappen moeten door de aanvrager in elk afzonderlijk geval normen en aanvaardbaarheidsgrenzen worden omschreven.
De testomstandigheden, de gebruikte apparatuur en de normen worden nauwkeurig beschreven wanneer zij niet voorkomen in de Europese Farmacopee of de nationale farmacopees van de lidstaten; dit geldt ook voor de gevallen waarin de in de voorgeschreven farmacopees bedoelde methoden niet van toepassing zijn.
Bovendien worden de langs orale weg toe te dienen farmaceutische bereidingen in vaste vorm onderworpen aan onderzoek in vitro naar het vrijkomen en de oplossnellieid van de werkzame stof(fen); dit onderzoek wordt ook uitgevoerd in geval van toediening langs een andere weg, indien de bevoegde autoriteiten van de betrokken lidstaat dit nodig achten.
1.2. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de werkzame stofffen)
De kwalitatieve en kwantitatieve analysen van de werkzame stof(fen) dienen te worden uitgevoerd bij een voor de charge representatief monster of bij een aantal afzonderlijk geanalyseerde gebruikseenheden.
De maximaal toelaatbare afwijkingen van het gehalte der werkzame stoffen in het eindproduct mogen, tenzij hiervoor gegronde redenen aanwczjg zijn, op het moment van de fabricage niet groter zijn dan ± 5 %.
Op basis van stabiliteitsproeven moet de fabrikant de maximaal toelaatbare tolerantiegrenzen van het gehalte aan werkzame stoffen in het eindproduct, die van kracht zijn tot aan het einde van de voorgestelde houdbaarheidsperiode, voorstellen en rechtvaardigen.
In bepaalde uitzonderlijke gevallen van ingewikkelde mengsels, waarbij de gehaltebepaling van de werkzame stoffen, doordat er veel zijn of hun gehalte gering is, een gecompliceord onderzoek vereist, dat bezwaarlijk voor elke productiebatch (partij) uitvoerbaar is, wordt toegestaan dat 66n of meer werkzame stoffen niet in het eindproduct worden bepaald, onder de uitdrukkelijke voorwaarde evenwel dat deze gehaltebepalingen plaatsvinden in tussenproducten tijdens de vervaardiging. Deze uitzondering mag niet worden uitgebreid tot de kwalitatieve analyse van genoemde stoffen. Deze vereenvoudigde methode dient in dat geval te worden aangevuld met een methode voor kwantitatieve beoordeling, die de bevoegde autoriteiten in staat stelt na te gaan of het in de handel gebrachte geneesmiddel overeenstemt met de formule.
Een in vivo of in vitro biologische bepaling is verplicht, wanneer met fysisch-chemische methoden geen afdoende informatie over de kwaliteit van het geneesmiddel kan worden verkregen. Bij een dergelijke bepaling moeten zo mogelijk referentiematerialen worden gebruikt en statistische analyses worden uitgevoerd, zodat berekening van de betrouwbaarheidsgrenzen mogelijk is. Indien deze bepalingen niet bij het eindproduct kunnen worden gedaan, kunnen zij bij een tussenstap, zo laat mogelijk in het fabricagcproces, worden uitgevoerd. ,
Wanneer uit de in rubriek B vermelde gegevens blijkt dat bij de vervaardiging van het geneesmiddel een aanzienlijke overmaat van een werkzame stof wordt gebruikt, moet in de beschrijving van de methoden voor de controle op het eindproduct eventueel een chemisch onderzoek of zelfs een toxicologisch-farmacologisch onderzoek zijn opgenomen naar de verandering die dit bestanddeel heeft ondergaan, eventueel vergezeld van een kwalitatieve en/of kwantitatieve analyse van de afbraakproducten.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
1.3. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de bestanddelen van de excipiens
Voorzover zulks noodzakelijk is, dienen de bestanddelen van de excipiens tenminste kwalitatiefte worden bepaald.
Met de voor de kwalitatieve analyse van kleurstoffen voorgestelde onderzoekprocedure moet kunnen worden nagegaan of zij voorkomen in de lijst die is opgenomen in de bijlage van Richtlijn 78/25/EEG.
• Een bepalingsmethode van de bovenste en de onderste grenswaarden is verplicht voor conserveermiddelen en van de bovenste grenswaarde voor alle andere bestanddelen van de excipiens die fysiologische functies ongunstig kunnen be'invloeden; de bepaling van de bovenste en onderste grenswaarden voor de excipiens is verplicht als het de biologische beschikbaarheid van een werkzame stof kan be'invloeden, tenzij de biologische beschikbaarheid door andere passende proeven wordt gewaarborgd.
1.4. Proeven bcireffende de veiligheid
Los van de toxicologisch-farmacologische proeven die met de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen worden overgelegd, dienen in het analytische gedeelte van het dossier de controles voor te komen die zijn verricht inzake veiligheid, zoals steriliteit, bacteriele endotoxinen, pyrogene werking en lokale tolerantie bij proefdieren, zulks telkens wanneer deze proeven als routineproeven nodig zijn ter controle van de kwaliteit van het geneesmiddel.
F. Houdbaarheidsproevcn
De gegevens en beschcidcn die krachtens artikel 12, lid 3, punten f) en i), bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, worden overeenkomstig de volgende voorschriftcn verstrekt.
Er dient een beschrijving te worden gegeven van het onderzoek dat is uitgevoerd om de houdbaarheidstermijn, de aanbevolen opslagomstandigheden en de specificaties aan het eind van de door de aanvrager voorgestelde houdbaarheidstermijn te bepalen.
Voor voormengsels voor diervoeders met medicinale werking dient de noodzakelijke informatie te worden verstrekt betreffende de houdbaarheidstermijn voor deze diervoeders die overeenkomstig de aanbevolen gebruiksvoorschriften uit deze voormengsels worden bereid.
Wanneer een emdproduct moet worden gereconstitueerd alvorens te worden toegediend, dienen bijzonderhedcn over de voorgestelde houdbaarheidstermijn, alsmede relevantc gegevens betreffende de stabiliteit van het gereconstitueerdc geneesmiddel te worden verstrekt.
Voor recipignten met meer dan een dosis moeten gegevens worden overgelegd betreffende dc houdbaarheidstermijn van de inhoud nadat de recipignt voor de eerste maal is doorboord.
Wanneer een eindproduct afbraakproducten kan opleveren, dient de aanvrager daarvan opgave te doen en analysemethoden en onderzoekprocedures te vermelden.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
In de conclusies dienen de resultaten te worden opgenomen van analyses op grand waarvan de voorgestelde houdbaarheidstermijn onder de aanbevolen opslagomstandigheden en de specificaties van het eindproduct aan het eind van de houdbaarheidstermijn onder deze aanbevolen opslagomstandigheden zijn bepaald.
Het maximaal aanvaardbare gehalte aan afbraakproducten aan het eind van de houdbaarheidstermijn dient te worden vermeld.
Een beschrijving van de interactie tussen het geneesmiddel en de recipient moet worden overgelegd in alle gevallen waarin het mogelijk wordt geacht dat het risico van een dergelijke interactie bestaat, vooral wanneer het gaat om injecteerbare preparaten of om aerosolen voor inwendig gebruik.
DEEL 3
CONTROLE OP VEILIGHEID EN RESIDUEN
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punt j), en artikei 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, worden overgelegd overeenkomstig de hieronder opgenomen voorschriften. '
De lidstaten zorgen ervoor dat het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met de bepalingen ten aanzien van goede laboratoriumpraktijken die zijn vastgelegd in Richtlijn 87/18/EEG van de Raad en Richtlijn 88/320/EEG van de Raad(2).
A. Veiligheidsondcrzoek
HOOFDSTUKI
UITVOERING VAN HET ONDERZOEK
1. Inleiding
Uit de veiligheidsdocumentatie moet(en) blijken:
1) de mogelijke toxiciteit van het geneesmiddel en de eventuele gevaarlijke of ongewenste bijwerking ervan in de voor dierlijk gebruik aangegeven omstandigheden; bij de beoordeling van deze bijwerkingen wordt rekening gehouden met de emst van de ziektetoestand;
2) de mogelijke schadelijke uitwerking op de mens van residuen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik of stoffen in voedingsmiddelen die zijn verkrcgen uit behandelde dieren, en de problemen die deze residuen bij de industries verwerking van levensmiddelen kunnen veroorzaken;
3) de mogelijke risico's van blootstelling van de mens aan het geneesmiddel, bijvoorbeeld bij toediening aan het dier;
4) de mogelijke risico's voor het milieu als gevolg van het gebruik van het geneesmiddel.
(,> PBL15 van 17. 1. 1987, biz. 29. , ■ i
m PI3 L 145 van 11.6. 1988, biz. 35. Richtlijn gewijzigd bij Richtlijn 90/18/EEG (PB L 11 van 13.1.1990, biz. 37).
Alle resultaten moeten betrouwbaar zijn en algemene geldigheid bezitten. Voorzover zulks zinvol is, moet bij het uitwerken van de methoden van onderzoek en bij de evaluatie van de resultaten gebruik worden gemaakt van wiskundig-statistische methoden. Bovendien is het noodzakelijk de clinici voor te lichten omtrent de mogelijke bruikbaarheid van het geneesmiddel in de therapie en omtrent de risico's die aan het gebruik ervan zijn verbonden.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG'
art.
1)
(aangepast)
In sommige gevallen kan het noodzakelijk zijn de metabolieten van de oorspronkelijke stof te onderzoeken, indien dit de residuen zijn die problemen opleveren.
Een excipiens dat voor de eerste keer voor farmaceutische doeleinden wordt gebruikt, dient als een werkzame stof te worden behandeld.
2. Farmacologie
Farmacologisch onderzoek is van fundamenteel belang voor het verkrijgen van inzicht in de mechanismen via welke geneesmiddelen hun therapeutische werking uitoefenen; derhalve is het op proefdieren en de soort dieren waarvoor het bestemd is gerichte onderzoek in deel 4 opgenomen.
Farmacologisch onderzoek kan echter tevens bijdragen tot het verkrijgen van een beter inzicht in toxicologische verschijnselen. Wanneer bovendien een geneesmiddel een farmacologische werking heeft zonder toxiciteitsverschijnselen, of bij toepassing van doses die kleiner zijn dan die waarbij toxische verschijnselen ontstaan, dient met deze farmacologische werking bij de beoordeling van de veiligheid van het geneesmiddel rekening te worden gehouden.
Derhalve moet documentatie over de veiligheid steeds worden voorafgegaan door gedetailleerde gegevens over op laboratoriumdieren verricht onderzoek en voorts door alle relevante gegevens omtrent klinisch onderzoek van het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is.
3. Toxicologie ,
3.1. Toxiciteit bij eenmalige toediening
Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toedieping kan worden toegepast voor het doen van voorspellingen met betrekking tot;.- s ,
— de mogelijke uitwerking van acute overdosering bij de soort waarvoor het geneesmiddel bestemd is,
;— de mogelijke uitwerking van ongewilde toediening aan de mens,
— de doses die bruikbaar kunnen zijn voor het onderzoek bij herhaalde toediening.
Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening dient om de acute toxische werking van de stof alsmede het tijdsverloop voor het begin en de afzwakking ervan aan te toncn.
- Dit onderzoek moet normalitcr worden uitgevoerd op tenminste twee soorten zoogdieren, waarbij desgewenst e6n soort zoogdier kan worden vervangen door een diersoort waarvoor het geneesmiddel bestemd is. Er dienen normaliter tenminste twee toedieningswegen te worden bestudeerd, waarvan er 66n dezelfde — of hiermee vergelijkbaar — kan zijn als die welke voor de soort waarvoor het geneesmiddel bestemd is, is voorgesteld. Wanneer verwacht wordt dat degene die het geneesmiddel toedient hieraan in sterke mate wordt blootgesteld, bijvoorbeeld door inhalering of huidcontact, dienen deze wegen te worden onderzocht.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast) .
Teneinde het aantal en het lijden van de betrokken dieren te verminderen worden er voortdurend nieuwe voorschriften voor het onderzoek naar de toxiciteit bij eenmalige toediening ontwikkeld. Onderzoek dat wordt verricht overeenkomstig deze nieuwe procedures, evenals het overeenkomstig de bestaande intemationaal erkende richtlijnen verrichte onderzoek, zal na afdoende validatie worden aanvaard. .
3.2. Toxiciteit bij herhaaide toediening
Het onderzoek inzake toxiciteit bij herhaaide toediening heeft ten doel mogelijke fysiologische en/of pathologische veranderingen bij herhaaide toediening van de onderzochte (combinatie van) werkzame stof(fen) vast te stellen en de relatie tussen de veranderingen en de dosering vast te stellen.
Voor stoffen of geneesmiddelen die uitsluitend bedoeld zijn voor dieren die niet bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen, zal het onderzoek naar de toxiciteit bij herhaaide toediening bij 66n soort proefdieren normaliter voldoende zijn. Dit onderzoek kan worden vervangen door onderzoek bij een dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is. De frequentie en toedieningsweg, alsmede de duur van het onderzoek, moeten zodanig worden gekozen dat zij overeenstemmen met het voorgestelde klinische gebruik. De onderzoeker dient de omvang en duur van de proeven en de gekozen doseringen te motiveren.
Wanneer het onderzoek stoffen of geneesmiddelen betreft voor dieren die bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen, moet dit op tenminste twee soorten worden uitgevoerd, waarvan er 6en niet tot de orde der knaagdieren mag behoren. De onderzoeker dient zijn keuze van de soort te motiveren, daarbij rekening houdend met de beschikbare kennis van het metabolisme van het geneesmiddel in dier en mens. De stof moet oraal worden toegediend. De duur van de test moet tenminste 90 dagen zijn. De onderzoeker dient de methode en frequentie van toediening, alsmede de lengte van de proeven duidelijk te motiveren.
De hoogste dosis moet zodanig worden gekozen dat zij schadelijke gevolgen aan het licht brengt. De laagste dosis mag geen aanwijzing voor toxiciteit geven.
De beoordeling van de toxische werking geschiedt op basis van het onderzoek van het gedrag, de groei, het bloedbeeld en de functieproeven, in het bijzonder die welke betrekking hebben op de excretieorganen, alsmede op basis van autopsieverslagen en de resultaten van het daarbij uitgevoerde histologische onderzoek. Bij de keuze van het type en de omvang van elke onderzoekeategorie dient rekening te worden gehouden met de gebruikte diersoort en met de stand van de wetenschappclijke kennis.
Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens de voorschriften van deze richtlijn bestudeerde stoffen kunnen de toxiciteitsproeven bij herhaalde toediening op gepaste en door de proefhemer verantwoorde wijze worden gewijzigd, behalve wanneer bij het onderzoek van de toxiciteit potentigringsverschijnselen of nieuwe toxische effecten zijn opgetreden.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
3.3. Tolerantie bij het dier waarvoor het gerteesmiddel bestemd is
Over elk teken van intolerantie tijdens het overeenkomstig de eisen van deel 4, hoofdstuk I, rubriek B, uitgevoerde onderzoek op het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is, moeten bijzonderheden worden verstrekt. Het desbetreffende onderzoek, de doseringen waarbij de intolerantie zich voordeed en de soorten en rassen dienen te worden gcspecificeerd. Bijzonderheden omtrent eventuele onverwachte fysiologische veranderingen moeten eveneens worden verstrekt.
3.4. Toxiciteit met betrekking tot de voortplanting, inclusief teratogene werking
3.4.1. Onderzoek naar de uitwerking op de voortplanting
Het docl van dit onderzoek is de mogelijke beschadiging van de mannelijke of vrouwelijke \ ^ortplantingsfunctie of schadelijke gevolgen voor de nakomelingen ten gevolge van de toediening van de onderzochte geneesmiddelen of stoffen te analyseren.
Wanneer het onderzoek stoffen of geneesmiddelen betreft voor dieren die bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen, moet het onderzoek naar de gevolgen voor de voortplanting zich uitstrekken over twee generaties van tenminste 6en diersoort, gewoonlijk een knaagdier. De (het) onderzochte stof of dient op een passende tijd v66r de paring aan het mannelijke en het vrouwelijke dier te worden toegediend. Het toedienen moet worden voortgezet tot het spenen van de F2-generatie. Er moeten tenminste drie doseringen worden toegepast. De hoogste dosering moet zodanig worden gekozen dat er schadelijke gevolgen aan het licht komen. De laagste dosering mag geen toxiciteit aantonen.
De beoordeling van de uitwerking op de voortplanting moet zijn gebaseerd op de vruchtbaarheid, dracht en moederlijk gedrag; het zogen en de groei en ontwikkeling van de Fl-generatie vanaf de bcvruchting tot de volgroeidheid; de ontwikkeling van de F2-generatie tot het spenen.
3.4.2. Onderzoek naar de effecten van embryonale en foetale toxiciteit, inclusief teratogene werking
Bij stoffen of geneesmiddelen die bedoeld zijn om voor dieren die bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen te worden gebruikt, moet onderzoek worden gedaan naar de effecten van embryonale en foetale toxiciteit, inclusief teratogene werking. Dit onderzoek die.:, bij tenminste twee zoogdiersoorten te worden uitgevoerd, meestal het konijn en een ander knaagdier. De gedetailleerde uitvoering van het onderzoek (aantal dieren, doses, tijdstip van toediening en criteria voor de beoordeling van de resultaten) is afhankclijk van de stand van de wetenschappelijke kennis op het moment waarop de aanvraag wordt ingediend, en de statistische significantie van de resultaten. Het knaagdieronderzoek kan worden gecombinecrd met het onderzoek naar de effecten op de voortplanting.
Wanneer stoffen of geneesmiddelen niet bedoeld zijn om bij dieren die bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen te worden gebruikt, is een onderzoek naar de effecten van embryonale en foetale toxiciteit, inclusief teratogene werking, vereist bij tenminste £6n soort, eventueel de soort waarvoor de stof bestemd is, indien het bedoeld is om te worden gebruikt bij dieren die voor fokdoeleinden zouden kunnen worden gebruikt.
3.5. Mutagene \yerking
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
Mutageniteitsonderzoek heeft ten doel het vermogen van stoffen om overdraagbare veranderingen in het genetische materiaal van cellen tot stand te brengen, te beoordelen..
Van elke nieuwe stof die voor gebruik in diergeneesmiddelen is bestemd, moeten de mutagene eigenschappen worden beoordeeld.
Het aantal en de soorten proeven alsmede de criteria voor de beoordeling van de resultaten worden vastgesteld met inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend.
3.6. Carcinogene werking ,
Gewoonlijk zal langdurig onderzoek naar carcinogene werking nodig zijn van die stoffen waaraan de mens wordt blootgesteld, en welke: — een nauwe chemische verwantschap hebben met bekende carcinogenen,
— tijdens de mutageniteitsproeven resultaten hebben opgeleverd die op de mogelijkheid van een carcinogene werking wijzen,
— hebben geresulteerd in verdachte aanwijzingen tijdens het toxiciteitsonderzoek.
Met de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend, dient bij de opzet van het carcinogeniteitsonderzoek en de beoordeling daarvan rekening te worden gehomien.
3.7. Uitzonderingen
Wanneer een geneesmiddel voor lokale toepassing moet dienen, dient de systemische absorptie in het dier waarvoor het middel bestemd is, te worden onderzocht. Indien de systemische absorptie gering blijkt te zijn, kunnen de proeven inzake toxiciteit bij herhaalde toediening, toxiciteit bij voortplanting en de carcinogeniteitsproeven achterwege worden gelaten, tenzij:
— ingevolge de voorgeschreven gebruiksvoorwaarden orale opname van het geneesmiddel door het dier zal geschieden, of
— het geneesmiddel kan overgaan in een voedingsmiddel dat afkomstig is van het behandelde dier (intramammaire preparaten).
4. Overige voorschriften
4.1. Immunotoxiciteit
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
Wanneer er buiten de waargenomen effecten tijdens het onderzoek met betrekking tot herhaalde toediening bij dieren tevens sprake is van specifieke veranderingen in het gewicht van iymfe-organen en/of histologie en veranderingen in de celeigenschappen van lymfeweefsels, beenmerg of perifere leukocyten, moet de onderzoeker bepalen of vervolgonderzoek naar de uitwerking van het geneesmiddel op het immuunsysteem noodzakelijk is.
Bij de opzet van dit onderzoek en de beoordeling van de resultaten ervan dient de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend in acht te worden genomen.
4.2. Microbiologische eigenschappen van residuen
4.2.1. Mogelijke uitwerking op de menselijke darmflora
Het door residuen van antimicrobiele verbindingen voor de darmflora van de mens ontstane microbiologische risico dient te worden onderzocht met inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend. „
4.2.2. Mogelijke uitwerking op bij de industriele verwerking van levensmiddelen gebruikte micro-organismen
In bepaalde gevallen kunnen proeven noodzakelijk zijn om vast te stellen of residuen problemen kunnen veroorzaken die de technologische processen bij de industriele verwerking van levensmiddelen nadeling kunnen bei'nvloeden.
4.3. Waarnemingen bij de mens
Er dienen ge^vens te worden verstrekt waaruit blijkt of er bestanddelen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik worden toegepast in geneesmiddelen voor de mens; in het bevestigende geval moet een rapport worden opgemaakt over elk waargenomen effect (met inbegrip van neveneffecten) op de mens, alsmede over de oorzaak daarvan, voorzover dit van belang kan zijn voor de beoordeling van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, waar nodig met behulp van testresultaten uit de literatuur; ingeval bestanddelen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik niet of nict meer voor geneesmiddelen voor de mens worden toegepast, moeten de redenen hiervoor worden vermeld.
5. Ecotoxiciteit
5.1. Het doel van het onderzoek naar de ecotoxiciteit van geneesmiddelen voor
diergeneeskundig gebruik is de eventuele schadelijke gevolgen te kunnen beoordelen die het gebruik van het geneesmiddel voor het milieu kan hebben, en eventueel noodzakelijke voorzorgsmaatregelen ter beperking van deze risico’s te kunnen specificeren. .
5.2. Beoordeling van de ecotoxiciteit is verplicht bij elke aanvraag voor het in de handel brengen van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik, met uitzondcring van aanvragen die worden ingediend overeenkomstig artikel 12, lid 3, punt j), en artikel 13, lid 1.
5.3. De beoordeling omvat normaliter twee fasen.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
In de eerste fase beoordeelt de onderzoeker de mate van eventuele blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel, de werkzame stoffen of relevante metabolieten, waarbij rekening wordt gehouden met:
— de soort waarvoor het bestemd is en het voorgestelde gebruikspatroon (massale of individuele toediening),
— de wijze van toediening, in het bijzonder de vermoedelijke omvang waarin het geneesmiddel rechtstreeks in het milieu terechtkomt,
de mogelijke uitscheiding van het geneesmiddel, de werkzame stoffen of relevante metabolieten in het milieu door behandelde dieren; de persistence van deze stoffen,
—- het opruimen van ongebruikte of afvalproducten.
5.4. In de tweede fase, die betrekking heeft op de mate van blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel en de beschikbare gegevens over de fysisch/chemische, farmacologische en/of toxicologische eigenschappen van de verbinding die tijdens de uitvoering van de volgens deze richtlijn vereiste andere proeven en onderzoeken zijn verkregen, overweegt de onderzoeker of een verder specifiek onderzoek naar de uitwerking van het geneesmiddel op bepaalde ecosystemen noodzakelijk is.
5.5. Naar behoefte kan verder onderzoek nodig zijn van:
— de levensloop en het gedrag in de bodem,
— de levensloop en het gedrag in water en lucht,
— de uitwerking op organismen in het water,
— de uitwerking op andere organismen dan waarvoor ze bedoeld zijn.
Dit verdere onderzoek dient te worden verricht overeenkomstig de methodes voorzien in bijlage V van Richtlijn 67/548/EEG van de Raad (l), of, indien deze methodes voor het testen van een eindpunt niet voldoen, overeenkomstig de intemationaal erkcnde voorschriften, op het betreffende geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik en/of, indien van toepassing, op zijn werkzame stoffen en/of op de uitgescheidcn metabolieten. Het aantal en oe soort proeven alsmede de criteria voor de beoordeling ervan worden vastgesteld met inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend.
1,1 PB nr. 196 van 16. 8.1967, biz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 98/73/EG van deCommissie (PB L305 van 16.11.1998, biz.
1).
84
HOOFDSTUK II
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art. I)
(aangepast)
OVERLEGGING VAN DE GEGEVENS EN BESCHEIDEN
Zoals bij ieder wetenschappelijk werk, moet het dossier inzake het veiligheidsonderzoek bevatten:
a) een inleiding ter bepaling van het onderwerp, eventueel met de nodige literatuuropgave;
b) een gedetailleerde beschrijving van de onderzochte stof, met vermelding van:
— de intemationale algemene benaming (INN),
— de naam volgens de International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC),
— het nummer volgens de Chemical Abstract Service (CAS),
— de therapeutische en farmacologische indeling,
— de synoniemen en afkortingen,
— de structuurformule,
— de molcculeformule,
— het moleculegewicht,
— de mate van zuiverheid,
— de kwalitatieve en kwantitatieve samensteliing van verontreinigingen,
— de beschrijving van fysische eigenschappen,
— het smeltpunt,
— het kookpunt,
— de dampspanning,
— de oplosbaarheid in water en organische oplosmiddelen, uitgedrukt in g/1, met aanduiding van de temperatuur,
— dedichtheid,
— de brekingsindex, het rotatiespectrum, enz.;
c) een gedetailleerde beschrijving van de opzet der proeven, met een motivering voor het eventueel ontbreken van sommige van de hierboven voorgeschreven proeven, een omschrijving van de gevolgde methoden, de apparaten en het materiaal waarvan gebruik werd gemaakt, de soort, het ras of de stam der dieren, hun herkomst, hun aantal en de omstandigheden waaronder zc werden gehuisvest en gevoederd, waarbij onder meer wordt vermeld of ze vrij waren van specifieke ziektekiemen (SPF);
d) alle gunstige en ongunstige resultaten die zijn verkregen, de oorspronkelijke gegevens, zo gedetailleerd dat een kritische beoordeling mogeiijk is, onafhankelijk van de interpretatie die de auteur eraan geeft; ter verklaring en als voorbeeld kunnen de resultaten vergezeld gaan van illustraties;
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
e) een statistische analyse van de resultaten, indien de opzet der proeven zulks impliceert, en de variante van de gegevens;
f) een objectieve beschouwing over de verkregen resultaten met de conclusies omtrent de veiligheid van het geneesmiddel, de veiligheidsmarges bij het proefdier en het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is en eventuele neveneffecten, de toepassingsgebieden, de werkzame doses en de mogelijke onverenigbaarhedcn;
g) een gedetailleerde beschrijving en een diepgaande bespreking van de resultaten van de studie inzake de veiligheid van residuen in levensmiddelen en de samenhang met de beoordeling van de gevaren die zij inhouden voor de mens. De bespreking moet worden gevolgd door voorstellen die waarborgen dat elk gevaar voor de mens wordt uitgeschakeld door toepassing van op intemationaal vlak erkende criteria, bijvoorbeeld de dosis zonder waargenomen effect (NOEL), op dieren, voorstellen betreffende de keuze van een veiligheidsfactor en een aanvaardbare dagelijkse opname (ADI);
h) een diepgaande bespreking van eventuele risico’s voor personen die het geneesmiddel bereiden of het aan dieren toedienen, gevolgd door voorstellen voor passende maatregelen ter vermindering van de risico's;
i) een diepgaande bespreking van de risico's die het gebruik van het diergeneesmiddel in praktijkomstandigheden kan inhouden voor het milieu, gevolgd door voorstellen voor vermindering van de risico’s;
j) alle gegevens die nodig zijn om de clinicus zo goed mogeiijk voor te lichten omtrent het nut van het voorgelegde geneesmiddel: de bespreking moet worden aangevuld met suggesties aangaande de neveneffecten en de behandclingsmogelijkheden in geval van acute toxische readies bij het dier waaraan het geneesmiddel wordt toegediend;
k) een afrondend deskundigenrapport dat een gedetailleerde kritische analyse bcvat van * de hierbovcn vermelde gegevens, opgesteld met inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend, alsmede een gedetailleerde samenvatting van alle resultaten van het relevantc veiligheidsonderzoek en nauwkeurige literatuuropgave.
* B. Onderzoek aan residuen HOOFDSTUK I
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
UITVOERTNG VAN HET ONDERZOEK 1. Inleiding
In de zin van deze richtlijn wordt onder “residu” verstaan: alle werkzame stoffen of de metabolicten daarvan die overblijven in vlees of andere levcnsmiddelen, afkomstig van het dier waaraj.'. het betrokkcn geneesmiddel is toegediend.
Onderzoek aan residuen is erop gericht na te gaan of, en eventueel onder welke voorwaarden en in welke mate er residuen overblijven in levensmiddelen die afkomstig zijn van de behandelde dieren, alsmede om de wachttijden te bepalen die in acht moeten worden genomen oin gevaar voor de menselijke gezondheid en/of problemen bij de industriele verwerking van de levensmiddelen uit te schakelen.
De beoordeling van het door de residuen gevormde gevaar houdt de vaststelling in van de eventuele aanwezigheid van residuen en de studie van de effecten van die residuen bij de onder normale gebruiksvoorwaarden behandelde dieren.
Wat de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik bij dieren die bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen betreft, moet de documentatie over residuen aantonen:
1) in welke mate en hoe lang residuen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik of de metabolicten ervan overblijven in de weefsels van het behandelde dier of in de van deze dieren verkregen levensmiddelen;
2) dat, ter vermijding van gevaar voor de gezondheid van de consument van voedingsmiddelen afkomstig van behandelde dieren, of van problemen bij de industriele verwerking van levensmiddelen, realistische wachttijden kunnen worden vastgcsteld, die in de praktijk kunnen worden aangehouden;
3) dat er pra .tische analyscmethoden voor routinegebruik beschikbaar zijn om te
controleren of de wachttijd in acht wordt genomen. .
2. Metabolisme en kinetiek van residuen
2.1. Farmacokinetiek (absorptie, distribute, biotransformatie, uitscheiding)
Farmacokinetisch onderzoek aan residuen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik heeft ten doel de absorptie, de verdeling, de biotransformatie en de uitscheiding van het geneesmiddel bij de dieren waarvoor het bestemd is, te kunnen beoordelen.
Het eindproduct of een biologisch gelijkwaardige formuicring moet in de hoogste aanbevolen dosis aan de diersoort waarvoor het bedoeld is, worden toegediend.
Wat de toedieningswijze betreft, dient de mate van absorptie van het geneesmiddel volledig te worden beschreven. Als blijkt dat de systemische absorptie van producten voor lokale toediening verwaarloosbaar is, is verder residuonderzoek niet vercist.
De verdeling van het geneesmiddel in het dier waarvoor het bestemd is, moet worden beschreven; met de mogelijkheid van binding aan plasma-eiwitten of overgang naar melk of eieren en van accumulatie van lipofiele stoffen moet rekening worden gehouden.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
De routes voor uitscheiding van het geneesmiddel in het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is, moeten worden beschreven. De belangrijkste metabolieten dienen te worden gei'dentificeerd en gekarakteriseerd.
2.2. Depletie van residuen
Het doel van deze studies, waarin de snelheid wordt gemeten waarmee residuen in het behandelde dier na de laatste toediening van het geneesmiddel verdwijnen, is bepaling van de wachttijd mogelijk te maken.
Op verschillende tijden nadat het proefdier de laatste dosis van het geneesmiddel heeft gekregen, moeten de aanwezige hoeveelheden residu worden bepaald via fysische, chemische of biologische methoden; de technische procedures en de betrouwbaarheid en gevoeligheid van de toegepaste methoden moeten worden vermeld.
3. Gebruikelijke analysemethoden voor de detectie van residuen
Er dienen procedures te worden voorgesteld die bij een routineonderzoek kunnen worden gehanteerd en die zo gevoelig zijn dat overschrijding van de wettclijk toegestane maximale grenswaarden voor residuen zonder uitzondering wordt ontdekt.
De voorgestelde analysemcthode dient gedetailleerd te worden besclireven. Tevens moet de methode worden gevalidecrd en moet deze geschikt zijn voor gebruik bij routinecontroles op residuen onder normale omstandigheden.
De volgende eigenschappen moeten worden beschreven:
— specificiteit,
— nauwkeurigheid, inclusicf de gevoeligheid,
— precisie,
— detectielim'ot,
;— kwantificatiegrenzen,
— uitvoerbaarheid en toepasbaarheid onder normale laboratoriuinomstandighcden,
— storingsgevoeligheid.
De geschiktheid van de voorgestelde analysemethode dient te worden beoordeeld met inachtneming van de stand van de wetenschappclijke en technische kennis op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend.
HOOFDSTUKII
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/I8/EEG
art.
1)
(aangepast)
OVERLEGGING VAN DE GEGEVENS EN BESCHE1DEN
Zoals bij elk wetenschappeiijk werk, moet het dossier inzake residucontrole het volgende bevatten:
a) een inleiding ter bepaling van het onderwerp, eventueel met de nodige literatuuropgave;
b) een gedetailleerde analyse van het geneesmiddel, met vermelding van:
— de samenstelling, — de graad van zuiverheid,
— de batch-analyse, .
— het verband met het eindproduct,
— de specifieke activiteit en de radiologische zuiverheid van gelabelde stoffen,
— de plants van gelabelde atomen in het molecule;
c) een gedetailleerde beschrijving van de opzet van de proeven, met een motivering voor het eventueel ontbrcken van sommige van de hierboven voorgeschreven proeven, een omschrijving van de gevolgde methoden, de apparaten en het materiaal waarvan gcbruik werd gemaakt, de soort, het ras of de stam van de dieren, hun herkomst, hun aantal en de omstandigheden waaronder zc werden gehuisvest en gevoederd;
d) alle gunstige en ongunstige resultaten die zijn verkregen en de oorspronkelijke gegevens, zodanig gedetailleerd dat een kritische beoordeling mogelijk is, onafhankelijk van de interpretatie die de auteur eraan geeft. De resultaten kunnen eventueel vergezeld gaan van illustraties;
e) een statistische beoordeling van de resultaten, indien de opzet van de proeven zulks inipliceert, en de variantie in de gegevens;
f) een objectieve beschouwing over de verkregen resultaten, gevolgd door voorstellen voor maximumwaarden voor rcsiduen van werkzame stoffen in het geneesmiddel, met vermelding van het desbetreffende indicatorresidu in de betreffende weefsels, alsmede voorstellen betreffende de wachttijden die nodig zijn om te vcrzekeren dat in de van behandelde dieren afkomstige voedingsmiddelen geen rcsiduen aanwczig zijn die gcvaar voor consumenten kunnen opleveren;
g) een afsluitend deskundigenrapport waarin een gedetailleerde kritische analyse van de bovenvermelde informatie wordt gegeven met inachtneming van de stand van de wctenschap op het tijdstip waarop het dossier is ingediend, alsmede een gedetailleerde samenvatting van de resultaten van de proeven en een nauwkeurige literatuuropgave.
DEEL 4
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
PRE-KLINISCHE EN KLINISCHE PROEVEN
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punt j), en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, worden overgelegd overeenkomstig de in dit deel vervatte voorschriften.
HOOFDSTUKI PRE-KLINISCHE EISEN
Pre-klinisch onderzoek ter vaststelling van de farmacologische werking en de tolerantiemarge van het product is noodzakelijk.
A. Farmacologie
A. 1. Farmacodynamica
Het onderzoek van de farmacodynamica moet op tweeSrlei wijze worden verricht.
In de eerste plaats moeten op toereikende wijze de werkingsmechanismen en de farmacologische effecten worden omschreven die aan de aanbevolen praktische toepassingen ten grondslag liggen, waarbij de resultaten in kwantitatieve vorm worden uitgedrukt, bijvoorbeeld de dosis-effect-curves, tijd-effect-curves, enz., en zoveel mogelijk in vergelijking met een product waarvan de werkzaamheid goed bekend is. Indien voor een werkzamc stof een grotere werkzaamheid wordt aangegeven, moet het verschil worden aangetoond en moet blijken dat dit statistisch significant is.
In de tweede plaats dient de onderzoeker een totale farmacologische beoordeling van de werkzame stof te geven, waarbij bijzondere aandacht moet worden geschonken aan de mogelijkheid van bijwerkingen. In het algemeen behoren de belangrijkste functies te worden onderzocht.
De onderzoeker dient het effect van de wijze van toediening, de formulering, enz. op de farmacologische werkzaamheid van de werkzame stof te analyseren.
De onderzoeken dienen te worden ge'intensiveerd wanneer de aanbevolen dosis in de buurt ligt van de dosis die tot bijwerkingen kan leiden.
De bij de proeven toegepaste technieken moeten, wanneer zij ongcbruikclijk zijn, zodanig worden beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de proefnemer dient hun wetenschappelijke waarde aan te tonen. De experimentcle gegevens moeten duidelijk worden uitcengezet en voor bepaalde typen proeven moet de statistische significatie worden aangegeven.
Tenzij een goede motivering is gegeven van het tegendeel, moet elke eventuele kwantitatieve modificatie van de effecten na herhaalde toediening van de stof worden onderzocht.
Combinaties van werkzame stoffen kunnen het resultaat zijn van hetzij farmacologische premissen, hetzij klinische indicaties. In het eerste geval moet het farmacodynamische en/of farmacokinetische onderzoek de interacties aantonen die de combinatie als zodanig voor klinisch gebruik aanbevelenswaardig maken. In het tweede geval, waarin de wetenschappelijke rechtvaardiging van de combinatie op de klinische beproeving gebascerd moet zijn, dient te worden nagegaan of de van de combinatie verwachte effecten kunnen worden aangetoond bij dieren; hierbij moet tenminste de belangrijkheid van de bijwerkingen worden gecontroleerd. Indien een combinatie een nieuwe werkzame stofbevat, moet deze vooraf grand jg zijn bestudeerd.
A.2. Farmacokinetica
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
Farmacokinetische basisinformatie betreffende de nieuwe werkzame stof is over het algemeen nuttig in een klinische context.
Farmacokinetische doelstellingen kunnen in twee hoofdgebieden worden verdeeld:
i) besclirijvende farmacokinetiek die zich richt op de evaluatie van basisparameters, zoals verdwijning uit het lichaam, verdeIingsvolume(s), gemiddelde verblijftijd, enz.;
ii) gebruik van deze parameters voor onderzoek naar de relaties tussen
doseringsschema, plasma- en weefselconcentratie en farmacologische, therapeutische of toxische werking. .
Voor de soorten waarvoor de geneesmiddelen zijn bestemd, is farmacokinetisch onderzoek in de regel noodzakelijk om middelen met de grootst mogelijke werkzaamheid • en onschadelijkheid te kunnen toepassen. Dergelijk onderzoek is vooral nuttig omdat het de clinicus hclpt bij het vaststellen van doseringsschema's (toedieningsmethode en -plaats, dosis, doseringsinterval, aantal toedieningen, enz.) en bij het invoeren van doseringsschema's in overeenstemming met bepaalde populatievariabelen (bijvoorbeeld leeftijd, ziekte). Dit onderzoek kan bij een aantal dieren meer rendement opleveren en verschaft in het algemeen meer informatie dan het traditionele dosis-titratieonderzoek.
Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens de bepalingen van deze richtlijn bestudeerde stoffen kunnen de farmacokinetische onderzoekingen van de vaste combinatie achterwege blijven indien kan worden gemotiveerd dat de toediening van de werkzame stoffen als vaste combinatie geen verandering in die farmacokinetische eigenschappen ervan teweeg brengt.
A.2.1. Biologischc beschikbaarheid/bio-equivalentie
Er dient passend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid te worden verricht ter vaststelling van bio-equivalentie:
— in geval van vergelijking van een opnieuw geformuleerd geneesmiddel met het bestaande geneesmiddel,
— in geval van vergelijking van een nieuwe met een reeds bestaande wijze of route van toediening,
— in alle gevallen vermeld in artikel 13, lid 1.
| B. Tolci antic bij het doeldier | 81/852/EEG bijlage |
| Deze studie moet worden uitgevoerd bij alle doeldiersoorten. Zij is erop gericht bij alle diersoorten waarvoor het geneesmiddel bestemd is, lokale en algemene tolerantiestudies te verrichten, teneinde een getolereerde dosis die groot genoeg is om een adequate veiligheidsmarge te bepalen en om de klinische intolerantiesymptomen bij toediening langs de aanbevolen weg(en) vast te stellen, voorzover dat kan worden bereikt door verhoging van de therapeutische dosis en/of de duur van de behandeling. In het rapport van de proefnemingen moeten zoveel mogelijk bijzonderheden worden verstrekt over de verwachte farmacologische effecten en de ongewenste bijwerkingen, waarbij deze laatste moeten worden beoordeeld met inachtneming van de eventueel zeer hoge waarde van de gebruikte dieren. | (gewijzigd bij Richtlijn 92/18/EEG art. 1) (aangepast) |
| Het geneesmiddel wordt tenminste via de aanbevolen toedieningsmethode toegediend. | |
| C. Resistentie | |
| In geval van geneesmiddelen die worden gebruikt ter voorkoming of behandeling van besmettelijke dierziekten of parasietenplagen, moeten gegevens worden verstrekt inzake het ontstaan van resistente organismen. | |
| HOOFDSTUK II | |
| KLINISCHE El SEN | |
| 1. Algemene principes | |
| De klinische proeven hebben ten doel de werking van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik na toediening van de aanbevolen doses aan te tonen of te bevestigen en de indicaties en contra-indicaties naar gelang van soort, leeftijd, ras en geslacht, de gebruiksaanwijzing, eventuele bijwerkingen ervan en de veiligheid en tolerantie onder normale gebruiksomstandigheden vast te stellen. | |
| Tenzij anderszins gerechtvaardigd, moet klinisch onderzoek met controlegroepcn (gecontroleerd klinisch onderzoek) worden verricht. De werking dient te worden vergeleken met de werking van een placebo of met afwezigheid van behandeling en/of met de werking van een toegelaten geneesmiddel waarvan bekend is dat het een therapeutische werking heeft. Alle verkregen resultaten, zowel de positieve als de negatieve, dienen te worden vermeld. | |
| De bij het stellen van de diagnose toegepaste methoden moeten worden vermeld. De resultaten moeten worden beschreven door middel van kwantitatieve of conventionele klinische criteria. Er dienen adequate statistische methoden te worden gebruikt en gemotiveerd. |
Indien een geneestniddel voor diergeneeskundig gebruik primair bedoeld is om de prestaties te verhogen, dan moet bijzondere aandacht geschonken worden aan:
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij Richtlijn
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
— het productierendement van het dier,
— de kwaliteit van het dierlijk geneesmiddel (organoleptische, hygienische, technoiogische eigenschappen en voedingswaarde),
— de voedingsefficientie en de groei van het dier, — de algemene gezondheidsstatus van het dier.
De uit het onderzoek verkregen informatie dient door gegevens uit de praktijk te worden bevestigd.
Wanneer de aanvrager met betrekking tot bijzondere therapeutische indicaties kan aantonen dat hij geen volledige gegevens over de therapeutische werking kan verstrekken, omdat:
a) de indicaties naar aanleiding waarvoor het geneesmiddel is bedoeld, zo weinig voorkomen dat van de aanvrager redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat hij volledige bewijzen verstrekt,
b) bij de huidige stand van de wetenschap het verstrekken van volledige informatie niet mogelijk is,
kan de vergunning voor het in de handel brengen uitsluitend onder de volgende voorwaarden worden verleend:
a) het betreffende geneesmiddel mag slechts op voorschrift van de dierenarts worden verstrekt en in sommige gevallen alleen onder streng toezicht van de dierenarts worden tocgediend;
b) in de bijsluiter en eventuele andere informatie moet de aandacht van de dierenarts erop worden gevestigd, dat in bepaalde gespecificeerde opzichten de beschikbare gegevens over het betreffende geneesmiddel vooralsnog onvolledig zijn.
2. Uitvoering van de proeven
Aile klinische diergeneeskundige proeven moeten worden uitgevoerd overeenkomstig een weloverwogen gedetailleerd voorschrift dat v66r het begin van de proeven schriftclijk moet worden vastgclegd. Het toezicht op het welzijn van de proefdieren valt onder de verantwoordelijkheid van de dierenarts; bij het uitwerken van alle voorschriften inzake proeven en gedurende de volledige uitvoering van de proef dient hiermede volledig rekening te worden gehouden.
Voor de organisatie, de uitvoering, het verzamelen van gegevens, documentatie en controle van de klinische proeven zijn vooraf opgestelde systematische schriftclijkc procedures vereist.
• Voor het begin van elk onderzoek dient, nadat deze is ge'infomieerd, toestemming van de eigenaar van de bij de proeven te gebruiken dieren te worden verkregen en vastgelegd. De eigenaar van de dieren dient in het bijzonder schriftelijk te worden ingelicht orntrent de consequenties van deelneming aan de proeven voor de latere beschikbaarstelling van de behandelde dieren en het gebruik van deze dieren voor voedingsmiddelen. Een door de eigenaar van de dieren medeondertekende en gedateerde kopie van deze mededeling moet bij de documentatie over de proeven worden gevoegd.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd
92/18/EEG
art. lj
(aangepast)
Richtlijn
bij
Tenzij de proef als een blind onderzoek wordt uitgevoerd, zijn de bepalingen van de artikelen 58, 59 en 60 betreffende de etikettering van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik op dezelfde wijze van toepassing op de etikettering van formuleringen voor gebruik bij diergeneeskundige klinische proeven. In alle gevallen moeten op het etiket duidelijk zichtbaar en onuitwisbaar de woorden “alleen voor diergeneeskundig klinisch onderzoek” worden vermeld.
HOOFDSTUK III GEGEVENS EN BESCHEIDEN
Evenals bij elk wetenschappelijk werk, moet het dossier over de werkzaamheid een inleiding bevatten waarin het onderwerp wordt gedeflnieerd, vergezeld gaand van alle bruikbare literatuurgegevens.
Alle pre-klinische en klinische documentatie moet voldoende gegevens bevatten om een objectieve beoordeling mogelijk te maken. Alle onderzocken en proeven, met zowel gunstige als ongunstige uitslag voor de aanvrager, dienen te worden vermeld.
1. Verslagen over pre-klinisch onderzoek
Waar mogelijk moeten gegevens worden overgelegd over de resultaten van:
a) proeven waarmee de farmacologische werking is aangetoond;
b) proeven waarmee het farmacologische mechanisme waaraan de therapeutische werking ten grondslag ligt, is aangetoond;
c) proeven waarin de voomaamste farmacokinetische processen zijn aangetoond.
Indien zich tijdens de uitvoering van de proeven onverwachte effecten voordocn, dan dienen deze geaetailleerd te worden vermeld.
Bovendien moet met betrekking tot alle pre-klinische onderzoeken de volgende informatie worden verstrekt:
a) een samenvatting;
b) een gedetailleerd proefprotocol met vermelding van de methoden, de gebruikte apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende soort, leeftijd, gewicht, geslacht, aantal, ras en stam van de dieren, alsmede een specificatie van dieren, dosis, wijze en schema van toediening;
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
bij
Richthj
c) waar van toepassing, een statistische analyse van de resultaten;
d) een objectieve discussie van de verkregen resultaten waarop conclusies betreffende de onschadelijkheid en werkzaamheid van het geneesmiddel zijn gebaseerd.
Gehele of gedeeltelijke weglating van deze gegevens moet worden verklaard.
2.1. Verslagen over klinisch onderzoek
De onderzoekers dienen alle bijzonderheden te vermelden op afzonderlijke verslagbladen
bij individuele behandeling en collectieve verslagbladen bij collectieve behandeling.
De volgende bijzonderheden dienen te worden vermeld:
a) naam, adres, functie en bevoegdheden van de met het onderzoek belaste persoon;
b) plaats en datum van behandeling; naam en adres van de eigenaar van de dieren;
c) bijzonderheden over het proetprotocol, met een beschrijving van de gevolgde methoden, met inbegrip van methoden voor aselecte indeling en blind onderzoek, bijzonderheden over wijze en schema van toediening, de dosis, specificatie van de proefdieren, de soort, het ras of de stam, leeftijd, gewicht, geslacht en fysiologische status;
d) de fok- en voedermethoden, met vermelding van de samenstelling van het voeder en de aard en hoeveelheid van eventuele toevoegingen in het voeder;
e) (zo volledig mogelijke) anamnese, het v66rkomen en verloop van eventuele intercurrente ziekten;
f) de diagnose en de manier waarop deze wordt gesteld;
g) symptomen en emst van de ziekte, indien mogelijk volgens de conventionele criteria;
h) een exacte beschrijving van de bij het onderzoek toegepaste formulering;
i) de dosering van het geneesmiddel, de methode, wijze en frequence van toediening en eventuele tijdens de toediening (duur van de injectie, enz.) getroffen voorzorgsmaatregelen;
j) de duur van de behandeling en de daaropvolgende observatieperiode;
k) alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen dan die welke in onderzoek zijn, die tijdens de onderzoekperiode hetzij v66r of tegelijkertijd met het testproduct zijn toegediend en, in het laatste geval, bijzonderheden over waargenomen interacties;
1) alle resultaten van de klinische proeven (inclusief ongunstige of negatieve resultaten) met volledige vermelding van de klinische waamemingen en de resultaten van de objectieve proeven inzake de werking (laboratoriumanalyses, fysiologische proeven) die voor beoordeling van de toepassing zijn vereist; de toegepaste technieken dienen te worden aangegeven en de significance van eventuele variaties in de resultaten te worden verklaard (zoals variaties in methoden, tussen de diverse dieren of in de effecten van de medicatie); aantonen van de farmacodynamische werking in dieren is op zich niet voldoende om conclusies betreffende enig therapeutisch effect te rechtvaardigen;
m) alle bijzorxerheden betreffende alle waargenomen secundaire effecten, schadelijk of onschadelijk, en alle als gevolg daarvan genomen maatregelen; het verband tussen oorzaak en gevolg dient, indien mogelijk, te worden onderzocht;
n) de uitwerking op het functioneren van de dieren (bijvoorbeeld leg, melkproductie eh voortplantingsfunctie);
o) effecten op de kwaliteit van voedingsmiddelen die van behandelde dieren worden verkregen, vooral wanneer het gaat om geneesmiddelen die bedoeld zijn om te worden gebruikt om de resultaten te verbeteren;
p) een conclusie over elk afzonderlijk geval of, in geval van collectieve behandeling, over elk collectief geval.
Weglating van gegevens betreffende een of meer van de punten a) tot en met p) moet worden gemotiveerd.
De houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gcbruik dient alle noodzakelijke regelingen te treffen om zeker te stellen dat de oorspronkelijke documenten die de basis voor de verstrckte gegevens vormen, gedurende tenminste vijf jaar na het vervallen van de toestemming voor het in de handel brengen van het geneesmiddel worden bewaard.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij 92/18/EEG art.
1)
(aangepast)
Richtlijn
2.2. Samenvalting en conclusies van klinische waarnemingen •
Van elk klinisch onderzoek moeten de klinische waarnemingen worden samengevat in een overzicht van de proeven en de resultaten ervan, met in het bijzonder vermelding van:
a) het aantal controlediercn, het aantal individueel of collectief behandelde dieren, met verdeling naar soort, ras of stam, leeftijd en geslacht;
b) het aantal voortijdig uit de proeven teruggetrokken dieren en de reden van de terugtrekking;
c) in geval van controledieren, of zij:
— geen behandeling hebben ondergaan,
— een pi t ;ebo hebben gekregen,
— een ander toegelaten geneesmiddel met een bekende werking hebben gekregen,
— de onderzochte werkzame stof in een andere formulering of via een andere toedieningswcg hebben gekregen;
d) de frequentie van waargenomen bijwerkingen;
e) waarnemingen van de invloed op de prestatie (zoals leg, melkproductie, voortplantingsfunctie en voedselkwaliteit);
f) bijzonderheden betreffende proefdieren die een verhoogd risico lopen vanwege de leeftijd, wijze van fokken of voederen of het doel waarvoor zij bestcmd zijn, of dieren waarvan de fysiologische of pathologische toestand bijzondere aandacht vereist; .
g) een statistischc beoordeling van de resultaten, indien het onderzoekprogramma dit vereist.
Ten slotte dient de onderzoeker algemene conclusies te trekken uit de onderzoekresultaten, waarbij hij zijn mening geeft omtrent de onschadelijkheid van het geneesmiddel onder de voorgestelde gebruiksomstandigheden, de therapeutische werking ervan en eventuele nuttige informatie met betrekking tot indicaties en contra-indicaties, dosering en gemiddelde behandelingsduur en, waar van toepassing, eventueel waargenomen interacties met andere geneesmiddelen of voederadditieven evenals eventuele tijdens de behandeling te treffen voorzorgsmaatregelen, alsmede klinische symptomen van overdosering.
In geval van vaste combinatieproducten dient de onderzoeker tevens conclusies te trekken omtrent de onschadelijkheid en werkzaamheid van het geneesmiddel in vergelijking met de afzonderlijke toediening van de desbetreffende werkzame stoffen.
3. Afsluitcnd deskundigenrapport
Het afsluitende deskundigenrapport moet een gedetailleerde kritische analyse bevatten van alle pre-klinische cn klinische documentatie, met inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop de aanvraag wordt ingediend, alsmede een gedetailleerd overzicht van de voorgelegde resultaten van het onderzOek en de proeven, alsmede een nauwkeurige literatuuropgave.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij 92/18/EEG art.
1)
(aangepast)
Richtlijn
TITELII
VOORSCHRIFTEN VOOR IMMUNOLOGISCHE
GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
Onveriet de specifiekc vereisten vervat in de communautaire wetgeving inzake het controleren of de uitroeiing van dierziekten zijn de volgende bepalingen van toepassing op inununologische diergeneesmiddelen.
DEEL 5
VAN HET DOSSIER
A. Administratieve gegevens
Van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik waarvoor de aanvraag wordt ingediend, moeten de naam en de namen van de werkzame stoffen worden vermeld, alsmede de sterkte en de farmaceutische vorm ervan, de wijze en route van toediening en een beschrijving van de uiteindelijke vorm voor aanbieding voor de verkoop. .
Verder dienen naam en adres van de aanvrager te worden vermeld, alsmede de naam en het adres van de fabrikant en de lokaties die betrokken zijn bij de verschillende fasen van de vervaardiging (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van de werkzame stof(fen)) alsmede, indien van toepassing, naam en adres van de importeur. . .
De aanvrager dient het aantal en de titels van de delen van de documentatie te vermelden die ter ondersteuning van de aanvraag worden ingediend en aan te geven welke monsters eventueel tevens worden verstrekt.
Bij de administratieve gegevens dienen kopiegn van een document te worden gevoegd, waaruit blijkt dat de fabrikant vergunning is verleend voor het vervaardigen van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, zoals gedefinieerd in artikel 44 (met een korte beschrijving van de productielokatie). Bovendien moet een lijst van op de productielokatie gebruikte organismen worden verstrekt.
De aanvrager dient een lijst met de namen van landen waar vergunning is verleend, over te leggen, alsmede kopiegn van alle samenvattingen van producteigenschappen, overeenkomstig artikel 14, zoals deze door de lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.
B. Samenvatting van de kenmerken van het product
De aanvrager dient in overeenstemming met artikel 14 een samenvatting van de kenmerken van het geneesmiddel over te leggen.
Daamaast verstrekt de aanvrager een of meer monsters of modellen van de verpakking waarin het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik voor verkoop wordt aangeboden, alsmede een eventueel vereiste bijsluiter.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij 92/18/EEG art.
1)
(aangepast)
Richtlijn
C. Deskundigenrapporten
Overeenkomstig artikel 15, leden 2 en 3, moeten rapporten van deskundigen worden verstrekt over allc aspecten van de documentatie.
Elk rapport dierit te bestaan uit een kritische beoordeling van de verschillende proeven en/of onderzoeken die overeenkomstig deze richtlijn zijn uitgevoerd, waarbij alle voor beoordeling relevante gegevens moeten worden vermcld. De deskundige dient mede te delen of er naar zijn mening voldoende garantie bestaat met betrekking tot de kwaliteit, de veiligheid en werkzaamheid van het desbetreffende geneesmiddel. Een samenvatting van de feiten wordt niet voldoende geacht.
Alle belangrijke gegevens dienen in een bijlage bij het rapport kort, indien mogelijk in tabellen of grafieken, te worden samengevat. Het deskundigenrapport en de samenvattingen dienen exacte verwijzingen naar de informatie in de hoofddocumentatie te bevatten.
Elk rapport moet worden opgesteld door een persoon met voldoende kwalificaties en ervaring. Het rapport dat door de deskundige wordt gedateerd en ondertekend, dient vergezeld te gaan van beknopte informatie omtrent de scholing, de opleiding en de beroepservaring van de deskundige. Tevens moet worden aangegeven welke relatie er beroepshalve bestaat tussen de deskundige en de aanvrager.
DEEL6
ANALYTISCH (FYSISCH-CHEMISCH, BIOLOG1SCH OF
MICROBIOLOGISCH) ONDERZOEK VAN IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
Alle onderzor! procedures dienen in overeenstemming te zijn met de stand van de wetenschap op dat tijdstip en dienen te zijn gevalideerd; resultaten van het validatieonderzoek moeten worden vermeld.
Alle onderzoekprocedurcs moeten voldoende uitvoerig worden beschreven zodat zij bij op verzoek van de bevoegde overheidsinstanties vcrrichtc controles reproduceerbaar zijn; bijzondere apparatuur die daarbij mogelijkerwijs wordt gebruikt, dient voldoende nauwkeurig te worden beschreven, indien mogelijk met toevoeging van een schema; de formulcs van de in het laboratorium gebruikte reagentia dienen zo nodig te worden aangevuld met een beschrijving van de fabricagewijze. Voor onderzoekprocedures die zijn opgenomen in de Europese Farmacopee of de farmacopee van een lidstaat, kan deze beschrijving worden vervangen door een gedetailleerde vcrwijzing naar de desbetreffende farmacopee.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij 92/18/EEG art.
1)
(aangepast)
Richtlijn
A. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van de bestanddelen
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punt c), bij de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen moeten worden gevoegd, dienen overeenkomstig de volgende voorschriften te worden overgelegd.
1. Kwalitatieve samenstelling
Onder “kwalitatieve samenstelling” van alle bestanddelen van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik moet worden verstaan de benaming of de beschrijving van:
— de werkzame stof(fen),
— de bestanddelen van de hulpstoffen,
— het bestanddeel of de bestanddelen van de excipifinten ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van conserveermiddelen, stabilisatoren, emulgatoren, kleurstoffen, smaakstoffen, aromatische stoffen, markeerstoffen, enz.,
— de bestanddelen van ’de aan dieren toegediende farmaceutische vorm van het geneesmiddel.
Deze gegevens moeten worden aangevuld met alle dienstige informatie over de recipient en eventueel over de wijze van sluiting, alsmede byzonderiieden omtrent instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden verstrekt.
2. Onder “algemeen gebruikelijke termen” ter , jiding van de bestanddelen van immunologische geneesmiddelen worden, onvermfcv-..d de overige bepalingen bedoeld in artikel 12, lid 3, onder c), verstaan:
— voor producten welke voorkomen in de Europese Farmacopee of, indien zulks niet het geval is, in de nationale farmacopee van een der lidstaten: de hoofdtitel van de desbetreffende monografie, die voor alle soortgelijke stoffen verplicht is, waarbij wordt verwezen naar de betrokken farmacopee,
— voor andere producten: de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene intemationale benaming, die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; producten zonder algemene intemationale of exacte wetenschappelijke benaming dienen te worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere dienstige details,
— voor kleurstoffen: het “E-nummer”, zeals dat aan deze stoffen is toegekend in Richtlijn 78/25/EEG.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
Richtlijn
•3. Kwantitatieve samenstelling
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij 92/18/EEG art.
1)
(aangepast)
Richtlijn
Ter aanduiding van de “kwantitatieve samenstelling” van de werkzame stoffen van een immunologisch diergeneesmiddel dient, waar mogelijk, te worden aangegeven het aantal organismen, het specifieke protei'negehalte, de massa, het aantal IE of eenheden van biologische activiteit, per doseringseenheid of volume, en, wat het hulpmiddel en de bestanddelen van de excipienten betreft, de massa of het volume van elk daarvan, waarbij rekening wordt gehouden met de in rubriek B hieronder gegeven bijzonderheden.
Wanneer een intemationale eenheid van biologische activiteit is gedefinieerd, moet deze worden gebruikt.
De eenheden van biologische activiteit waarover geen gepubliceerde gegevens beschikbaar zijn, moeten zodanig worden uitgedrukt dat zij ondubbelzinnige gegevens verstrekken over de werkzaamheid van de bestanddelen, bijvoorbeeld door vermelding van het immunologische effect waarop de methode van doseringsbepaling is gebaseerd.
4. Farmaceutisch onderzoek
Met betrekking tot de samenstelling, bestanddelen en verpakking dient een toelichting te worden verstrekt, gebaseerd op wetenschappelijke gegevens uit farmaceutisch onderzoek. Een overdosering moet worden vermeld en gemotiveerd. De werkzaamheid van eventuele conserveermiddelen moet worden aangetoond.
B. Beschrijving van de fabricagewijze van het eindproduct
In de krachtens artikel 12, lid 3, punt d), bij de aanvraag om een vergunning gevoegde beschrijving van de fabricagewijze moet een afdoende beschrijving worden gegeven van de aard van de verrichte handelingen.
Hiertoe moet de beschrijving tenminste bevatten:
— de verschillende fabricagefasen (waaronder de zuiveringsprocedures), zodat de reproduceerbaarheid van het fabricageproces en het risico van nadelige gevolgen voor het eindproduct, zoals microbiologische verontreiniging, kunnen worden beoordeeld,
— in geval van continu-productie, alle inlichtingen over de waarborgen betreffende de homogeniteit en consistentie van elke batch van het eindproduct,
— vermelding van stoffen die niet tijdens de fabricage kunnen worden teruggewonnen,
— bijzonderheden over het mengen, met kwantitatieve gegevens over alle gebruikte stoffen,
— een verklaring over de productiefase waarin monsters worden genomen met het oog op procesbewaking.
C. Productie en controlc van de grondstoffen
In de zin van dit hoofdstuk wordt onder “grondstoffen” verstaan: alle bestanddelen die gebruikt worden bij de productie van het immunologische diergeneesmiddel. Kweekmedia gebruikt voor de productie van het actieve bestanddeel worden beschouwd als een enkele grondstof.
Wanneer een:
— werkzame stof die niet wordt beschreven in de Europese Farmacopee of in de fannacopee van een Iidstaat, of een
— werkzame stof die wordt beschreven in de Europese Farmacopee of in de farmacopee van een Iidstaat, maar die wordt bereid volgens een methode die ertoe kan leiden dat er niet in de monografie van de desbetreffende farmacopee vermelde verontreinigingen achterblijven, en waarvoor de kwaliteitscontrole niet afdoende aan de hand van de monografie kan worden uitgevoerd,
wordt vervaardigd door een andere persoon dan de aanvrager, kan laatstgenoemde ervoor zorgen dat de gedetailleerde beschrijving van de fabricagemethode, de kwaliteitscontrole tijdens de fa^ricage en de procesvalidatie rechtstreeks door de fabrikant van de werkzame stot aan de bevoegde autoriteit wordt verstrekt. In dit geval dient de fabrikant de aanvrager echter alle gegevens te verstrekken die voor laatstgenoemde nodig kunnen zijn om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich te nemen. De fabrikant dient de aanvrager schriftelijk te bevestigen dat hij ervoor zal zorgen dat de verschillende batches een constante samenstelling hebben en dat hij het fabricageproc6d6 of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hie; van op ee hoogte te stellen. Documenten en bijzonderheden ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke verandering dienen aan de bevoegde autoriteit te worden verstrekt.
De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikei J 3, punten i) en j), en artikei 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning mao.n worden gevoegd, moeten de resultaten van de proeven omvatten die betrekking Iirbben op de kwaliteitscontrole van alle bestanddelen die zijn gebruikt en moeten overeenkomstig de volgcnde voorschriften worden overgelegd.
1. lit farmacopees opgenonten grondstoffen
De monografieen van de Europese Farmacopee zijn bindend voor alie daarin voorkomende producten.
Voor de overige producten kan iedere Iidstaat, voor producten die op zijn grondgebied worden vervaardigd, de naleving van zijn nationale farmacopee voorschrijvcn.
Voor toepassmg van het bepaalde in artikei 12, lid 3, punt i), is het voldoende dat de bestanddelen in overeenstemming zijn met de voorschriften van de Europese Farmacopee of van de farmacopee van een der lidstaten. In dit geval kan de beschrijving van de analysemethodcn worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij 92/18/EEG art.
1)
(aangepast)
Richtlijn
Verwijzing naar farmacopees van derde landen kan worden toegestaan in gevallen waarin de stof noch in de Europese Farmacopee, noch in de nationale farmacopee is beschreven. In dit geval moet de monografie worden overgelegd, indien nodig vergezeld van een vertaling, waarvoor de aanvrager verantwoordelijk is.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
Kleurstoffen dienen in alle gevallen te voldoen aan de eisen van Richtlijn 78/25/EEG.
De op elke partij grondstoffen uit te voeren routineonderzoeken moeten worden vermeld in de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen. Als van andere onderzoeken dan de in de farmacopee vermelde gebruik wordt gemaakt, moet worden aangetoond dat de grondstoffen voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee.
Wanneer de specificatie of andere bepalingen in een monografie van de Europese Farmacopee of in de nationale farmacopee van een lidstaat onvoldoende mocht zijn om de kwaliteit van het geneesmiddel te waarborgen, kunnen de bevoegde autoriteit van de houder van de vergunning voor het in de handel een meer passende specificatie eisen.
Zij stellen de voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke autoriteit hiervan op de hoogte. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verschaft de voor deze farmacopee verantwoordelijke autoriteit de bijzonderheden omtrent de opgegeven ontoereikendheid en de gebruikte aanvullende specificaties.
Wanneer een g^ondstof noch in de Europese Farmacopee noch in de farmacopee van een lidstaat wordt beschreven, kan het aanvaardbaar zijn dat de monografie van een farmacopee van een derde land wordt gevolgd; in dat geval Iegt de aanvrager een exemplaar van de monografie over, indien nodig vergezeld van de validatie van de onderzoekprocedures in de monografie, en, indien van toepassing, van een vertaling. Voor werkzame stoffen moet de mogelijkheid van adequate controle van de kwaliteit ervan via de monografie worden aangetoond.
2. Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen
2.1. Grondstoffen van biologische herkomst
De beschrijving dient te worden gegeven in de vorm van een monografie.
Waar mogelijk dient de vaccinproductie op een zaailotsysteem en op bekende celbanken te zijn gebaseerd. Voor de productie van immunologische diergeneesmiddelen bestaande uit sera, moeten de herkomst, de algemene gezondheidstoestand en de immunologische status van de dieren, bestemd voor de productie van levensmiddelen, worden aangegeven; er dienen gespecificeerde “pools” uitgangsstoffen te worden gebruikt.
De herkomst en bewerking van grondstoffen dienen te worden beschreven en gedocumenteerd. Voor genetisch gemanipuleerde grondstoffen moet deze informatie bepaalde bijzonderheden bevatten, zoals de beschrijving van de uitgangscellen of -stammen, de constructs van de expressievector (naam, herkomst, functie van. het replicon, “promotor-enhancer” en andere regulerende elementen), controle van de effectief ingcvoegde DNA- of RNA-sequenties, oligonucleotide sequenties van de plasmidevector in cellen, voor cotransfectie gebruikte plasmiden, toegevoegde of weggenomen genen, biologische eigenschappen van het eindconstruct en de tot expressic gebrachtc genen, aantal kopiccn en genetische stabiliteit.
Entmaterialen, waarbij inbegrepen celbanken en onbewerkt serum voor antisenimproductie, moeten worden beproefd op identiteit en vreemde stoffen.
Er dienen gegevens te worden verstrekt over alle stoffen van biologische herkomst die in elke fase van het productieproces worden gebruikt. De te verstrekken gegevens moeten omvatten:
— bijzonderheden over de oorsprong van de stoffen,
— bijzonderheden over verwerking, zuivering en inactivering die hebben plaatsgehad, met gegevens over de validering van deze proces- en “in-proces”-controles,
— bijzonderheden over op elke batch van het materiaal uitgevoerde controle op verontreiniging.
Wanneer de aanwezigheid van vreemde stoffen ontdekt of vermoed wordt, moet het desbetreffende materiaal worden afgedankt of mag slechts in zeer uitzonderlijke gevallen worden gebruikt wanneer eliminatie en/of inactivering van de vreemde stoffen bij verdere verwerking zeker is; de eliminatie en/of inactivering van deze vreemde stoffen dient te worden aangetoond.
Waar celbanken worden gebruikt, moet blijken dat de eigenschappen van de cellen onveranderd zijn gebleven tot en met de laatste passage waarin de overgang naar het productieprocede plaatsvindt.
Bij levende verzwakte vaccins moet bewijs van de stabi : Jit van de attenuering van het entmateriaal worden geleverd.
Wanneer zulks gedist wordt, moeten monsters van de 5 psche grondstof of van bij de onderzoekprocedures gebruikte reagentia worden vt ,,.t, zodat de bevoegde instantie controleonderzoek kan laten uitvoeren.
2.2. Grondstoffen van niet-biologische herkomst
De beschrijving dient te worden gegeven in de vorm van een monografie over de volgende onderwerpen:
— de naam van de grondstof die aan de vereisten overeenkomstig rubriek A, punt 2, voldoet, moet met de eventuele handels- of wetenschappelijke synoniemen worden aangevuld,
— de beschrijving van de grondstof in een vorm die vergelijkbaar is met die van een monografie in de Europese Farmacopee,
— de functie van de grondstof,
— analysemethoden,
— een beschrijving van de zuiverheid in verhouding tot het totale aantal voorspelbare onzuiverheden, in het bijzonder die welke een schadelijk effect kunnen hebben en, indien nodig, die welke, gezien de combinatie van stoffen waarop de aanvraag betrekking heeft, een nadelige invloed op de stabiliteit van het geneesmiddel kunnen hebben of de resultaten van de analyse ongunstig kunnen be'invloeden. Er dient een korte beschrijving te worden gegeven van de proeven ter bepaling van de zuiverheid van elke batch van de grondstof,
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
Richtlijn
— eventuele voorzorgsmaatregelen die tijdens de bewaring van de grondstoffen moeten worden genomen, en indien nodig, de bewaartijd. '
D. Controles tijdens de vervaardiging
1. De ge^evens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punten i) en j), en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, betreffen met name de controles op tussenproducten zodat men zich van de consistentie van het productieproces en het eindproduct kan vergewissen.
2. Bij gei'nactiveerde of gedetoxificeerde vaccins dient de inactivering of detoxificatie tijdens elke productiecyclus direct na het inactiverings- of detoxificatieproces te worden onderzocht.
E. Controle op het eindproduct
i
. De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punten i) en j), en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, betreffen met name de controles op het eindproduct. Indien er toepasselijke monografieen bestaan en er andere onderzoekprocedures en grenzen dan die vermeld in de monografieen van de Europese Farmacopee of, bij gebreke hiervan, van een lidstaat worden toegepast, dan dient het bewijs te worden geleverd dat het eindproduct, wanneer het overeenkomstig deze monografieen zou worden onderzocht, aan de kwaliteitseisen van de farmacopee voor de desbetreffende farmaceutische vorm voldoet. In de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen, dient te worden vermeld welke onderzoeken op representatieve monsters van elke batch van het eindproduct worden uitgevoerd. Voor onderzoeken die niet bij elke batch worden uitgevoerd, dient de frequence te worden aangegeven. Tijdslimieten voor vrijgeving moeten worden vermeld.
1. Algemene eigenschappen van het eindproduct
Bepaalde controles van algemene eigenschappen moeten verplicht voorkomen onder de proeven op het eindproduct, ook al zijn deze tijdens het fabricageproces uitgevoerd.
Deze controles moeten, indien van toepassing, betrekking hebben op de bepaling van het gemiddeldc gewicht en maximale spreiding, op mechanische, fysische, chemische of microbiologische proeven, fysische eigenschappen zoals dichtheid, pH, brekingsindex, enz. Voor elk van deze eigenschappen moet door de aanvrager in elk afzonderlijk geval een specificatie met toepasselijke aanvaardbaarheidsgrenzen worden opgesteld.
Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de werkzame stofffen)
Voor alle proeven moet een voldoende gedetailleerde beschrijving van de analysetechniek voor het eindproduct worden gegeven, zodat deze gemakkelijk kan worden gereproduccerd.
De bepaling van de biologische werkzaamheid van de werkzame stof(fen) moet op een representatief monster uit de productiebatch of op een aantal afzonderlijk geanalyseerde doseringscenheden worden uitgevoerd.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij 92/18/EEG art.
1)
(aangepast)
Richtlijn
Indien nodig dient tevens een specifieke analysemethode te worden uitgevoerd.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
In bepaalde uitzonderlijke gevallen waarbij de gehaltebepaling van de werkzame stoffen, doordat er veel zijn of hun gehalte gering is, een gecompliceerd onderzoek vereist, dat bezwaarlijk voor elke batch uitvoerbaar is, wordt toegestaan dat een of meer werkzame stoffen niet in het eindproduct worden bepaald, onder de uitdrukkelijke voorwaarde evenwel dat deze gehaltebepalingen plaatsvinden in een zo laat mogelijke tussenfase tijdens de vervaardiging. Deze uitzondering mag niet worden uitgebreid tot de kwalitatieve analyse van genoemde stoffen. Deze vereenvoudigde methode dient te worden aangevuld met een methode voor kwantitatieve beoordeling, die de bevoegde autoriteiten in staat stelt na te gaan of het in de handel gebrachte geneesmiddel overeenstemt met de formule.
3. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van hulpstoffen
Voorzover er onderzoekprocedures beschikbaar zijn, dienen de hoeveelheid en aard van de hulpstof en de bestanddelen ervan in het eindproduct te worden gecontroleerd.
4. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de bestanddelen van het excipient
Voorzover zulks noodzakelijk is, dienen de bestanddelen van het excipient tenminste kwalitatief te worden bepaald.
Via de voor de kwalitatieve analyse van kleurstoffen voorgestelde onderzoekprocedure moet kunnen worden nagegaan of deze stoffen zijn toegestaan krachtens Richtlijn 78/25/EEG. ”
Bepaling van de bovenste en de onderste gr?’ 'aarden is verplicht voor conserveermiddelen; bepaling van de bovenste : swaarde voor alle andere bestanddelen van het excipient die bijwerkingen .j.en veroorzaken, is eveneens verplicht.
5. Proeven betreffende onschadelijkheid
Los van de krachtens deel 7 van deze bijlage overgelegde resultaten van de proeven, moeten gegevens over de onschadelijkheidsproeven worden overgelegd. Deze proeven dienen bij voorkeur een overdoseringsonderzoek te betreffen, dat dient te worden uitgevoerd bij minstens een van de meest gevoelige souttn waarvoor het geneesmiddel bestemd is, tenminste volgens de aanbevolen manier van toediening die het grootste risico met zich brengt.
6. Steriliteits- en zuiverheidsproef
Er dienen afdoende proeven te worden genomen om de afwezigheid van besmetting door vreemd materiaal of andere stoffen aan te tonen overeenkomstig de aard van de immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en de fabricagewijze en -omstandigheden.
7. Inactivering
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
Waar van toepassing, dient op het geneesmiddel in de definitieve recipient een proef ter controle van de inactivering te worden genomen.
8. Vochtresiduen
Elke batch drooggevroren product dient op vochtresiduen te worden gecontroleerd.
9. Consistentie van elke batch
Teneinde te waarborgen dat de werkzaamheid van het geneesmiddel van elke batch reproduceerbaar is en de overeenstemming met de specificaties aan te tonen, dienen in vitro of in vivo potentieproeven, met inbegrip van, indien beschikbaar, geschikte referentiestoffen, te worden uitgevoerd op elke totale hoeveelheid of elke batch van het eindproduct, met inachtneming van de juiste betrouwbaarheidsgrenzen; in bijzondere gevallcn kunnen potentieproeven in een zo laat mogelijke tussenfase van het productieproces worden uitgevoerd.
F. Houdbaarheidsproeven
De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 12, lid 3, punten f) en i), bij de aanvraag om een vergunning moeten worden gevoegd, moeten overeenkomstig de volgende voorschriften worden verstrekt.
Er dient een beschrijving te worden gegeven van het onderzoek dat is uitgevoerd ter bepaling van de door de aanvrager aanbevolen houdbaarheidstermijn. Deze proeven dienen de werkelijke tijdsduur te omvatten en moeten worden uitgevoerd op een voldoende aantal batches die overeenkomstig het beschreven vervaardigingsprocddd zijn geproduceerd, alsmede op in de definitieve recipignt(en) bewaarde producten; deze proeven omvatten biologische en fysisch-chemische tests.
In de conclusies dienen de resultaten te worden opgenomen van analyses op grand waarvan de voorgestelde houdbaarheidstermijn onder alle aanbevolen opslagomstandigheden is bepaald.
In geval van in voeder toegediende producten moeten voorzover nodig gegevens worden verstrekt over de houdbaarheidstermijn van het geneesmiddel in de verschillende mengfascn, wanneer het mengen overeenkomstig de aanbevolen voorschriften plaatsvindt. . ,
Wanneer het eindproduct alvorens te worden tocgediend, moet worden gereconstitueerd, dienen gegevens over de voorgestelde houdbaarheidstermijn van het op de aanbevolen wijze gercconstitueerde geneesmiddel te worden verstrekt. Gegevens ter staving van de voorgestelde houdbaarheidstermijn van het gercconstitueerde geneesmiddel moeten worden overgelegd.
• DEEL 7
VEILIGHEIDSONDERZOEK A. Inleiding
1. Het veiligheidsonderzoek moet de mogelijke risico's van het immunologische diergeneesmiddel aantonen, die zich onder de voorgestelde gebruiksomstandigheden bij dieren kunnen voordoen; deze risico's dienen in relatie tot de mogelijke voordelen van het product te worden beoordeeld.
Wanneer immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uit levende organismen bestaan, in het bijzonder die welke door gevaccineerde dieren kunnen worden uitgescheiden, dan dient het mogelijke risico voor niet-gevaccineerde dieren van dezelfde of eventueel een andere aan dit risico blootgestelde soort, te worden beoordeeld.
2. De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 12, lid 3, punt j), en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag voor een vergunning voor het op de markt brengen moeten worden gevoegd, dienen te worden overgelegd overeenkomstig de voorschriften van de onderstaande rubriek B.
3. Lidstaten dienen erop toe te zien dat de laboratoriumproeven worden uitgevoerd overeenkomstig de beginselen van goede laboratoriumpraktijk zoals neergelegd in Richtlijn 87/18/EEG en Richtlijn 88/320/EEG. ,
B. Algemene eisen
1. Het veiligheidsonderzoek dient te worden uitgevoerd op de doeldiersoort.
2. De toe te passen dosis moet gelijk zijn a$' aoeveelheid geneesmiddel die voor gebruik is aanbevolen en de maximale titer of potentie hebben waarvoor de aanvraag is ingediend.
3. De voor het veiligheidsonderzoek gebruikte monsters dienen te worden genomen van een batch of batches die overeenkomstig het in de aanvraag voor een vergunning voor het op de markt brengen beschreven fabricageprocddg is (zijn) vervaardigd.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij 92/18/EEG art.
1)
(aangepast)
Richtlijn
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
Richtlijn
bij
1. Onschadelijkheid bij toediening van een dosis '
Het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik moet in de aanbevolen dosis en op elke aanbevolen wijze van toediening worden toegediend aan elke soort en categorie dieren waarvoor het bestemd is, met inbegrip van dieren die de minimumleeftijd voor toediening hebben. De dieren moeten worden geobserveerd en onderzocht op tekens van systemische of lokale reacties. Eventueel dient het onderzoek ook een postmortem macroscopisch en microscopisch onderzoek van de injectieplaats te omvatten. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, dienen schriftelijk te worden vastgelegd.
De dieren moeten worden geobserveerd en onderzocht tot het tijdstip waarop geen reactie meer kan worden verwacht, doch in alle gevallen dienen observatie- en onderzoekperioden van tenminste 14 dagen na toediening te worden aangehouden.
2. Onschadelijkheid bij een toediening van een overdosis
Een overdosis van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik moet op elke aanbevolen wijze van toediening worden toegediend aan de meest gevoelige categorieen doeldieren. De dieren moeten worden geobserveerd en onderzocht op tekens van systemische of lokale reacties. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, dienen schriftelijk te worden vastgelegd.
De dieren moeten gedurende tenminste 14 dagen na toediening worden geobserveerd en onderzocht.
3. Onschadelijkheid bij herhaalde toediening van een dosis
Herhaalde toediening van edn dosis kan nodig zijn om eventuele bijwerkingen bij deze toediening aan het licht te brengen. Dit onderzoek moet worden uitgevoerd op de meest gevoelige catc0oricen doeldieren, waarbij de aanbevolen wijze van toediening wordt toegepast.
De dieren moeten gedurende tenminste 14 dagen na de laatste toediening worden geobserveerd en onderzocht op tekens van systemische en lokale reacties. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, dienen schriftelijk te worden vastgelegd.
4. Onderzoek van de voortplantingsfunctie
Onderzoek van de voortplantingsfunctie dient te worden overwogen wanneer de gegevens doen vermoeden dat de grondstof waaruit het geneesmiddel is verkregen, een risicofactor kan vormen. De voortplantingsfunctie van mannelijke, alsmede niet-drachtigc en drachtige vrouwclijke dieren moet worden onderzocht na toediening van de aanbevolen dosis op elke aanbevolen wijze van toediening. Bovendien moeten zowel de schadelijkc effecten op de nakomelingen als de teratogene en abortieve werking worden onderzocht.
Deze onderzoeken kunnen deel uitmaken van het bij punt 1 beschreven veiligheidsonderzoek.
5. Onderzoek van immunologische functies '
Richtlijn
Wanneer het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik de immuunrespons van het gevaccineerde dier of de nakomelingen ervan nadelig kan bei'nvloeden, dicnt er passend onderzoek naar de immunologische functies te worden uitgevoerd.
6. Speciale voorschriften betreffende levende vaccins
6.1. Verspreiding van de vaccinstam
Verspreiding van de vaccinstam van gevaccineerde naar niet-gevaccineerde dieren waarvoor het geneesmiddel bestemd is, dient te worden onderzocht, waarbij gebruik wordt gemaakt van de aanbevolen wijze van toediening die het meest waarschijnlijk tot verspreiding ieidt. Bovendien kan het nodig zijn een onderzoek naar verspreiding te doen bij soorten waarvoor het geneesmiddel niet is bestemd en welke zeer gevoelig voor een levende vaccinstam zouden kunnen zijn.
6.2. Verspreiding in het gevaccineerde dier
Faeces, urine, melk, eieren, afscheidingsproducten uit mond en neus, alsmcdc andere afscheidingsproducten moeten op de aanwezigheid van het organisme worden gecontroleerd. Bovendien kan onderzoek naar de verspreiding van de vaccinstam in het lichaam noodzakelijk zijn, waarbij speciaal aandacht dient te worden besteed aan de voorkeurplaatsen voor voortplanting van de organismen. Dit onderzoek dient te worden verricht in het geval dat levende vaccins voor de bestrijding van M cr.de zoOnotische ziekten bestemd zijn voor dieren die bestemd zijn voor de productie van levensmiddelen.
6.3. Terugkeer naar virulentie van verzwakte vaccins '
Terugkeer naar virulentie dient te worden onderzocht p het minst verzwakte materiaal van het productieproces tussen de oorspronkelijke entsiof en het cindproduct. De eerste vaccinatie dient te worden uitgevoerd via de aanbevolen wijze van toediening die het meest waarschijnlijk tot terugkeer naar virulentie lcidt. Er dienen tenminste vijf achtereenvolgende passages door doeldieren plaats te vinden. Wanneer dit technisch niet mogelijk is omdat het organisme zich niet voldoende vermenigvuldigt, dienen er zovecl mogelijk passages in de soort waarvoor het geneesmiddel bestemd is, plaats te vinden. Zonodig kan in vitro voortplanting van het organisme tussen de in vivo passages plaatsvinden. De passages dienen te worden gerealiseerd via de wijze van toediening welke het meest waarschijnlijk tot terugkeer naar virulentie leidt.
6.4. Biologische eigenschappen van de vaccinstam
Andere proeven kunnen nodig zijn om de intrinsieke biologische eigenschappen van de vaccinstam (bijvoorbeeld neurotropisme) zo nauwkeurig mogelijk te bepalen.
6.5. Recombinatie of genoom-herschikking van stammen
Mogelijke recombinatie of genoom-herschikking met veld- of andere stammen dient to worden besproken.
Bij immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zal het normaliter niet nodig zijn de residuen te onderzoeken. Waar echter hulpstoffen en/of conserveermiddelen worden gebruikt bij de vervaardiging van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, dient aandacht te worden geschonken aan de mogelijkheid dat er residuen in de voedingsmiddelen achterblijven. Indien nodig moet de uitwerking van zulke residuen worden onderzocht. Bovendien kan, in geval van levende vaccins ter bestrijding van zobnotische ziekten, behalve het bij punt 6.2 beschreven onderzoek, ook bepaling van residuen op de piaats van injectie nodig zijn.
Richtlijn
Er dient een voorstel met betrekking tot de wachttijd te worden overgelegd, waarvan de geschiktheid met inachtneming van onderzoek naar residuen dat eventueel reeds is verricht, moet worden besproken.
8. Interact ies
Alle bekende interacties met andere producten moeten worden vermeld.
D. Onderzoek in de praktijk
De resultaten van het laboratoriumonderzoek dienen te worden aangevuld met ondersteunende gegevens uit onderzoek in de praktijk, tenzij er een motivering kan worden gegeven voor het niet uitvoeren van dit onderzoek.
E. Ecotoxiciteit
Het doel van het onderzoek naar de ecotoxiciteit van immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik is de eventuele schadelijke gevolgen te kunnen beoordelen die het gebruik van het voor het milieu kan hebben en eventueel noodzakelijke voorzorgsmaatregelen ter beperking van deze risico's te kunnen specificeren.
Beoordeling van de ecotoxiciteit is verplicht bij elke aanvraag voor het in de handel brengen van een immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik met uitzondering van aanvragen die worden ingediend overeenkomstig artikel 12, lid 3, punt j), en artikel 13, lid 1. .
Ill
De beoordeling omvat norraaliter twee fasen.
De eerste fase dient steeds te worden uitgevoerd: de onderzoeker beoordeelt de mate van eventuele blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel, de werkzame stoffen of relevante metabolieten, waarbij rekening wordt gehouden met:
— de doeldieren en het voorgestelde gebruikspatroon (bijvoorbeeld massale of individuele toediening),
de wijze van toediening, in het bijzonder de vermoedelijke omvang waarin het geneesmiddel rechtstreeks in het milieu terechtkomt,
— de mogelijke uitscheiding van het geneesmiddel, de werkzame stoffen of relevante metabolieten in het milieu door behandelde dieren; de persistentie van deze stoffen,
— het opruimen van ongebruikte of afvalproducten.
Wanneer de conclusies over de eerste fase op mogelijke blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel duiden, dan dient de aanvrager over te gaan tot de tweede fase en de mogelijke ecotoxiciteit van het geneesmiddel te beoordelen. Hierbij beziet hij de mate en de duur van blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel er, de beschikbare gegevens over de fysisch/chemische, farmacologische en/of toxicologische eigenschappen van de stof die tijdens de uitvoering van de andere volgens deze richtlijn vereiste proeven en onderzoeken zijn verkregen. Waar nodig dient verder onderzoek naar de uitwerking van het geneesmiddel op het milieu (bodem, water, lucht, waterfauna en -flora en andere organismen dan waarvoor het bedoeld is, wo. tk.s verricht.
Dit verdere onderzoek dient te worden verricht overeenkotnstig de methodes voorzien in bijlage V van Richtlijn 67/548/EEG, of, indien deze todes voor het testen van een
eindpunt niet voldoen, overeenkomstig de interna* erkende voorschriften, op het
betreffende immunologische geneesmiddel voor dsergeneeskundig gebruik en/of, indien van toepassing, op werkzame stoffen en/of op de ustgescheiden metabolieten. Het aantal en de soort proeven alsmede de criteria voor de beoordeling ervan worden vastgesteld met inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij 92/18/EEG art 1)
(aangepast)
Richtlijn
DEEL 8
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd
92/18/EEG
art.
1)
(aangepast)
ONDERZOEK NAAR WERKZAAMHEID A. Inleiding
1. Het doel van de in dit deel beschreven onderzoek is de werkzaamheid van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik aan te tonen of te bevcstigen. Alle beweringen van de aanvrager met betrekking tot de eigenschappen, de werking en het gebruik van het dienen volledig te worden gestaafd door de resultaten van specifiek in de aanvraag voor een vergunning voor het op de markt brengen vermeld onderzoek.
2. Alle gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 12, lid 3, punt j), en artikel 13, lid 1, bij de aanvraag voor een vergunning voor het op de markt brengen moeten worden gevoegd, dienen overeenkomstig de hieronder vermelde voorschriften te worden overgelegd. .
3. Alle klinische diergeneeskundige proeven moeten worden uitgevoerd overeenkomstig een weloverwogen gedetailleerd voorschrift dat voor het begin van de proeven schriftelijk moet worden vastgelegd. Het toezicht op het welzijn van de proefdieren valt onder de verantwoordelijkheid van de dierenarts; bij het uitwerken van alle voorschriften inzake proeven en gedurende de volledige uitvoering van de proef dient hiermede volledig rekening te worden gehouden.
Voor de organisatie, de uitvoering, het verzamelen van gegevens, documentatie en controle van de klinische proeven zijn vooraf gestelde systematische schriftelijke procedures vereist.
4. V6or het begin van elk onderzoek dient, nadat deze is geinformeerd, toestemming van de eigenaar van de bij de proeven te gebruiken dieren te worden verkrcgen en vastgelegd. De eigenaar van de dieren dient in het bijzonder schriftelijk te worden ingelicht omtrent de consequenties van deelneming aan de proeven voor de latere beschikbaarstelling van de behandelde dieren en het gebruik van deze dieren voor voedingsmiddelen. Een door de eigenaar van de dieren medeondertekende en gedateerde kopie van deze mededeling moet bij de documentatie over de proeven worden gevoegd.
5. Tenzij de proef als een blind onderzoek wordt uitgevoerd, zijn de bepalingen van de artikelen 58, 59 en 60 op dezelfde wijze van toepassing op de etikettering van formuleringen voor gebruik bij diergeneeskundige klinische proeven. In alle gevallen moeten op het ctiket duidclijk zichtbaar .en onuitwisbaar de woorden “alleen voor dicrgeneeskun<"g klinisch onderzoek” worden vermeld.
B. Algcmene cisen ,
1. De keuze van de vaccinstammen dient te worden gemotiveerd op basis van epizoOlogische gegevens.
2. De in het laboratorium uitgevoerde onderzoeken op werkzaamheid dienen gccontroleerd te zijn, waarbij tevens niet-behandelde controledieren moeten worden ondcrzocht.
In het algemeen dient dit onderzoek te worden ondersteund door onder praktijkomstandigheden uitgevoerd onderzoek, waarbij tevens niet-behandelde controledieren zijn inbegrepen.
Alle onderzoeken dienen voldoende gedetailleerd te worden beschreven, zodat deze bij op verzoek van de bevoegde autoriteit uitgevoerde controleonderzoeken reproduceerbaar zijn. De onderzoeker moet de wetenschappelijke waarde van alle desbetreffende methoden aantonen. Alle resultaten dienen in een zo nauwkeurig mogelijke vorm te worden overgelegd.
Alle, zowel gunstige als ongunstige, resultaten die zijn verkregen, moeten worden vermeld.
3. De werkzaamheid van een immunologisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik moet voor elke categorie van elke soort doeldieren waarvoor vaccinatie is aanbevolen, worden aangetoond via elke aanbevolen wijze van toediening en met gebruikmaking van het voorgestelde toedieningsschema. De invloed van passief verkregen en van de moeder meegekregen antilichamen op de werkzaamheid van een vaccin dient op afdoende wijze te worden beoordeeld. Elke bewering met betrekking tot het begin en de duur van de bescherming dient door onderzoekgegevens te worden ondersteund.
4. De werkzaamheid van elk der componenten van polyvalentc en gecombineerde immunologiscl i. geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik moet worden aangetoond. Indien het geneesmiddel wordt aanbevolen voor toediening in combinatie met of op dezelfde tijd als een ander diergeneesmiddel, moo* de veremirbaarheid hiervan worden aangetoond.
5. Wanneer een een onderdeel vormt voor een drr> de aanvrager aanbevolen
vaccinatieschema, dient het “priming'- of “booster” of de bijdrage van het
geneesmiddel aan de doeltreffendheid van het schema n). . ..el te worden aangetoond.
6. De toe te passen dosis moet dezelfde hoeverfbsid geneesmiddelen bevatten als voor gebruik wordt aanbevolen en de minimale titer of potentie te hebben waarvoor de aanvraag is ingediend.
7. De voor het onderzoek naar de werkzaamheid gebruikte monsters dienen te worden genomen uit een of meer charges die vervaardigd zijn overcenkomstig het fabricageprocddd als beschreven in de aanvraag voor een vergunning voor het op de markt brengen van het geneesmiddel.
8. Met betrekking tot aan dieren toegediende diagnostische immunologische geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, dient de aanvrager aan tc geven hoe de readies op het geneesmiddel dienen te worden gernterpreteerd.
C. Laboratoriumprocven
1. In l.ginsel dient de werkzaamheid onder goed gccontrolecrde iaboratoriumomstandigheden te worden aangetoond door challenge-proeven na toediening volgens de aanbevolen gebruiksvoorschriften van het immunologische diergeneesmiddel aan het doeldier. De omstandigheden waaronder de challenge-procf wordt uitgevoerd moeten de natuurlijke omstandigheden voor infectie zo dicht mogclijk benaderen, bijvoorbeeld met betrekking tot de hoeveelheid organisme en de wijze van toediening.
2. Indien mogelijk dient een specificatie en documentatie tc worden gegeven betreffende het immuumnechanisme (cellulair/humoraal/lokaal/algcmene klassen immunoglobuline) dat begint te werken na toediening van het immunologische diergeneesmiddel op de aanbevolen wijze van toediening aan de dieren waarvoor het bestemd is.
81/852/EEG
bijlage
(gewijzigd bij 92/18/EEG art.
1)
(aangepast)
Richtlijn
D. Onderzoek in de praktijk
81/852/EEG
bijiage
(gewijzigd bij 92/18/EEG art.
1) (aangepast)
Richtlijn
1. De resultaten van het laboratoriumonderzoek dienen te worden aangevuld met ondersteunende gegevens uit onderzoek in de praktijk, tenzij er een motivering kan worden gegeven voor het niet uitvoeren van dit onderzoek.
2. Indien de werkzaamheid niet door laboratoriumonderzoek kan worden aangetoond, kan het aanvaardbaar zijn alleen praktijkonderzoek uit te voeren.
DEEL 9
GEGEVENS EN DOCUMENTEN BETREFFENDE ONDERZOEK NAAR DE VEILIGHEID EN WERKZAAMHEID VAN IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK
A. Inleiding
Zoals voor elk wetenschappelijk werk geldt, moet ook het dossier over onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid een inleiding bevatten waarin het onderwerp van onderzoek wordt gedefinieerd en de proeven die overeenkomstig deel 7 en deel 8 zijn uitgevoerd, worden vermeld; tevens dient het dossier een samenvatting en verwijzing naar de gepubliceerde literatuur te bevatten. Het eventueel achterwege laten van in deel 7 en deel 8 genoemde onderzoeken en proeven dient te worden vermeld en gemotiveerd.
B. Laboratoriumonderzoek
Van elk onderzoek dienen de volgende gegevens te worden verstrekt:
1) een samen. itting;
2) de namen van de instantie die het onderzoek heeft verricht;
3) een gedetailleerd onderzoekprotocol, met een beschrijving van de gevolgde methoden, de gebruikte apparatuur en materialen, bijzonderheden met betrekking tot soort, ras of stam van de dieren, de categorie dieren, de herkomst, de identificatie en het aantal, de omstandigheden waaronder zij gehuisvest waren en gevoederd werden (met vermelding van onder andere of zij vrij waren van te vermelden pathogenen en/of te vermelden antilichamen, de aard en hoeveelheid van eventueel in het voeder aanwezige additieven), dosis, wijze, schema en data van toediening en een ' beschrijving van de toegepaste statistische methoden;
4) bij controledieren: of zij al dan niet een placebo hebben gekregen;
5) alle algemene en individuele observaties en verkregen gunstige of ongunstige resultaten (met gemiddelden en standaardafwijkingen). De gegevens moeten voldoende gedetailleerd worden beschreven, zodat de resultaten, onafhankelijk van de interpretatie door de auteur, kritisch kunnen worden beoordeeld. De onbewerkte gegevens dienen in tabelvorm te worden overgelegd. Ter verklaring en als voorbeeld kunnen de resultaten vergezeld zijn van kopiegn van registraties, microfiches, enz.;
Richtlijn
6) de aard, frequentie en duur van waargenomen bijwerkingen;
7) het aantal voortijdig uit het onderzoek teruggetrokken dieren en de motivering hiervoor;
8) een statistische analyse van de resultaten, indien het testprogramma zulks impliceert, en variantie in de gegevens;
9) het v66rkomen en verloop van eventuele intercurrents ziekten;
10) alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen dan die welke in onderzoek zijn, waarvan toediening in de loop van het onderzoek noodzakeiijk was;
11) een objectieve discussie van de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel.
C. Onderzoek in de praktijk
Bijzonderheden betreffende onderzoek in de praktijk dienen voldoende gedetailleerd te zijn, zodat objectieve beoordeling mogelijk is. De gegevens dienen te omvatten:
1) een samenvatting;
2) naam, adres, functie en kwalificaties van de leider van het onderzoek;
3) plaats en datum van toediening; naam en adres van de eigenaar van het (de) dier(en);
4) bijzonderheden over het proefprotocol, met een beschrijving van de gevolgde methoden, de gebruikte apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende de wijze van toediening, het toedieningsschema, de dosis, de categories dieren, de duur van de observatie, de serologische reactie en ander op de dieren na de toediening verricht onderzoek;
5) bij controledieren: of zij al dan niet een placebo hebben gekregen;
6) identificatie van de behandelde en de controledieren (collectief of individueel), zoals soort, ras of stam, leeftijd, gewicht, geslacht en fysiologische status;
7) een korte beschrijving van de fok- en voedermethoden, met opgave van de aard en hoeveelheid van eventueel in het voeder aanwezige additieven;
Richtlijn
8) alle bijzonderheden over waamemingen, prestaties en resultaten (met gemiddelden
en standaardafwijkingen); individuele gegevens djenen te worden verstrekt wanneer proeven en metingen op individuele dieren zijn verricht; '
9) alle observaties en gunstige of ongunstige onderzoekresultaten, met' volledige vermelding van de observaties en de resultaten van de voor de beoordeling van het geneesmiddel noodzakelijke objectieve effectiviteitstesten; de toegepaste methoden dienen nauwkeurig te worden aangegeven en de betekenis van elke spreiding in de resultaten moet worden verklaard;
10) de uitwerking op de prestaties van de dieren (leg, melkproductie, voortplanting);
11) het aantal voortijdig uit het onderzoek teruggetrokken dieren en de motivering hiervoor;
12) de aard, frequence en duur van waargenomen bijwerkingen;
13) het voorkomen en verloop van eventuele intercurrente ziekten;
14) alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen dan die welke in onderzoek zijn, die 6f voor 6f gelijktijdig met het testproduct of tijdens de observatieperiode zijn toegediend; bijzonderheden over eventueel waargenomen interacties;
15) een objectieve discussie over de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel.
D. Algemene conclusies
Er dienen algemene conclusies betreffende alle resultaten van de overeenkomstig deel 7 en deel 8 uitgevoerde proeven en onderzoeken te worden gegeven. Zij moeten een objectieve discussie van alle verkregen resultaten bevatten, met een conclusie betreffende de veiligheid en werkzaamheid van het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik.
E. Litcratuuropgave
De in de samenvatting in rubrick A vermelde literatuur moet nauwkeurig worden opgegeven.
B1JLAGEII
DEEL A
Ingetrokken richtlijnen, met voor elk ervan opgave van de successieve richtlijnen waarbij zij wijziging hebben ondergaan (bedoeld in artikel 98)
Richtlijn 81/851/EEG van de Raad (PB L 317 van 6. 11. 1981, biz.
1)
Richtlijn 90/676/EEG van de Raad (PB L 373 van 31. 12. 1990, biz. 15)
Richtlijn 90/677/EEG van de Raad (PB L 373 van 31. 12. 1990, biz. 26)
Richtlijn 92/74/EEG van de Raad (PB L 297 van 13. 10. 1992, biz. 12)
Richtlijn 93/40/EEG van de Raad (PB L 214 van 24. 8. 1993, biz. 31)
Richtlijn 81/852/EEG van de Raad (PB L 317 van 6. 11. 1981, biz. 16)
■ '
Richtlijn 87/20/EEG van de Raad (PB L 15 van 17. 1. 1987, biz. 34)
Richtlijn 92/18/EEG van de Raad (PB L 97 van 10.4. 1992, biz.
1)
Richtlijn 93/40/EEG van de Raad (PB L 214 van 24. 8. 1993, biz. 31)
DEELB
Lijst van de voor omzetting in nationaal recht vastgestelde termijnen (bedoeld in artikel 98)
| Richtlijn | Uiterste datum voor omzetting |
| Richtlijn 81/851/EEG Richtlijn 81/8 j2/EEG Richtlijn 87/20/EEG Richtlijn 90/676/EEG Richtlijn 90/677/EEG ' Richtlijn 92/18/EEG Richtlijn 92/74/EEG Richtlijn 93/40/EEG | 9 oktober 1983 9 oktober 1983 1 juli 1987 1 januari 1992 1 januari 1992 1 april 1993 31 december 1993 1 januari 1995 1 januari 1998 (art. 1, punt 7) |
BIJLAGE III
CONCORD ANTIETABEL
| Onderhavige richtlijn | Richtlijn 65/65/EEG | Richtlijn 81/851/EEG | Richtlijn 81/852/EEG | Richtlijn 90/677/EEG | Richtlijn 92/74/EEG |
| Art. 1, punten 1 en2 | art. 1, punten 1 en 2 | art. 1, lid 1 | |||
| Art. 1, punten 3 | art. 1, lid 2,2de streepje | ||||
| Art. 1, punt 4 | art. 1, punt 3 | art. 1, lid 1 | |||
| Art. I, punten 5 en 6 | art. 1, lid 2, 3de en 4de streepje | ||||
| Art. 1, punt 7 | art. 1, lid 2 | ||||
| Art. 1, punt 8 | art. 1 | ||||
| Art. 1, punt 9 | art. 5, 3de alinea, punt 8 | ||||
| Art. 1, punten 10 t/m 13 | art. 42 ter | ||||
| Art. 1, punt 14 | art. 50 bis, lid 1, 2de alinea | ||||
| Art. 1, punt 15 | art. 16, lid 1 | • | |||
| Art. 1, punt 16 | art. 18, lid 1, | ' | |||
| Art. 2 | art. 2, lid 1 | ||||
| Art. 3, punt 1, lid 1 | art. 2. lid 2, 1 ste streepje, | ||||
| Art. 3, punt 1, lid 2 | art. 2, lid 3 | ||||
| Art. 3, punt 2 | art. 1, lid 3 |
| Onderhavige richtlijn | Richtlijn 65/65/EEG | Richtlijn 81/851/EEG | Richtlijn 81/852/EEG | Richtlijn 90/677/EEG | Richtlijn 92/74/EEG |
| art. 3, punten ? en 4 | art. 1, punten 4 en 5 | art. 1, lid 1 | |||
| art. 3, punt 5 | art. 2, lid 2, 3de streepje | ||||
| art. 3, punt 6 | art. 1, lid 4 | ||||
| art. 4, lid 1 | art. 1, lid 4 | ||||
| art. 4, lid 2 | art. 3 | ||||
| art. 5 | art. 4, lid 1, lste alinea | ||||
| art. 6 | art. 4, lid 2, lste alinea | ||||
| art. 7 • | art. 4, lid 1,2de alinea | ||||
| art. 8 | art. 4, lid 1, 3de alinea | ||||
| art. 9 | art. 4, lid 3, lste alinea | ||||
| art. 10, lid 1 en lid 2, lste en 2de alinea | art. 4, lid 4, lste en 2de alinea | ||||
| art. 10, lid 2,3de alinea | art. 2, lid 1, 2de alinea | ||||
| art. 11 | art. 4, lid 4, 3de alinea | ||||
| art. 12, lid 1 | art. 5, lste alinea | ||||
| art. 12, lid 2 | art. 5,2de alinea | ||||
| art. 12, lid 3, punten a) t/m i) | art. 5, 3de alinea, punten 1 t/m 9 | art. 1, lste alinea | t | ||
| art. 12, lid 3, punt j) | art. 5, 3de alinea, punt 10, lste alinea | ||||
| art. 12, lid 3, punten k) t/m n) | art. 5, 3de alinea, punten 11 t/m 14 | ||||
| art. 13, lid 1 | art. 5, 3de alinea, punt 10, 2de alinea . |
| Onderhavige richtlijn | Richtlijn 65/65/EEG | Richtlijn 81/S51/EEG | Richtlijn 81/852/EEG | Richtlijn 90/677/EEG | Richtlijn 92/74/EEG |
| art 13, lid 2 | art. l,2dealinea | ||||
| art. 14 | art. 5 bis | ||||
| art. 15, lid 1 | art. 6 | ||||
| art. 15, laden 2 en 3 | art. 7 | ||||
| art. 16 | art. 6 | ||||
| art. 17, lid 1 | art. 7, lid 1 | ||||
| art. 17, lid 2 | art. 7, lid 3 | ||||
| art. 17, lid 3 | art. 4,2de alinea | ||||
| art. 18 | art. 8 | ||||
| art. 19 | art. 9 | ||||
| art. 20 | art. 2, lid 3 | ||||
| art. 21 | art. 8 | ||||
| art. 22 | art. S bis | ||||
| art. 23 | art. 9 | ||||
| art. 24 | art. 10 | ||||
| art. 25 | art. 5 ter | ||||
| art. 26, leden 1 en 2 | art. 12 | ||||
| art. 26, lid 3 | art. 15, lid 2 |
| Onderhavige richtlijn | Richtlijn 65/65/EEG | Richtlijn 81/851/EEG | Richtlijn 81/852/EEG | Richtlijn 90/677/EEG | Richtlijn 92/74/EEG |
| art. 27, lid 1 | art. 14, lid 1, lste alinea | ||||
| art. 27, lid 2 | art. 14, lid 1,2de alinea | ||||
| art. 27, lid 3 . | art. 14, lid 2 | ||||
| art. 27, leden 4 en 5 | art. 14, leden 3 en 4 | ||||
| art. 28 | art. 15, lid 1 | ||||
| art. 29 | art. 13 | ||||
| art. 30 | art. 11 | ||||
| art. 31, lid 1 | art. 16, lid 1 | ||||
| art. 31, lid 2 | art. 16, lid 2 | art. 2 | |||
| art. 31, lid 3 . | art. 16, lid 3 | ||||
| art. 32, lid 1 | art. 17, lid 3 | ||||
| art. 32, lid 2 | art. 17, lid 1 | ||||
| art. 32, lid 3 | art. 17, lid 2 | ||||
| art. 32, lid 4 | art. 17, lid 4 . | ||||
| art. 33 | art. 18 | ||||
| art. 34 | art. 19 | ||||
| art. 35 | art. 20 | ||||
| art. 36 | art. 21 | ||||
| art. 37 | art. 22, lid 1 | ||||
| art. 38 | art. 22, leden 2, 3 en 4 | ' | |||
| art. 39 | art. 23 |
| Onderhavige richtlijn | Richtlijn 65/65/EEG | Richtlijn S1/851/EEG | Richtlijn 81/852/EEG | Richtlijn 90/677/EEG | Richtlijn 92/74/EEG |
| art. 40 | art. 23 bis | ||||
| art. 41 | art. 23 ter | ||||
| art. 42 | art. 23 qua ter | ||||
| art. 43 | art. 22, lid 5 | ||||
| art. 44 | art. 24 | ||||
| art. 45 | art. 25 | ||||
| art, 46 | art. 26 | ||||
| art. 47 | art. 28, lid 1 | ||||
| art. 48 | art. 28, lid 2 | ||||
| art. 49 | art. 28, lid 3 | ||||
| art. 50 | art. 27 | ||||
| art. 51 | art, 27 bis | ||||
| art. 52 | art, 29 | ||||
| art. 53 | art. 31 | ||||
| art. 54 | art, 32 | ||||
| art. 55, lid 1 | art. 30, lid 1, IsH- . -ti;, r | ||||
| art. 55, lid 2 | art. 30, lid 1,3de aline a | ||||
| art. 55, lid 3 | art, 50, lid 2 | ||||
| art. 56 | art. 33 | ||||
| art. 57 | art. 3 | ||||
| art. 58, ieden 1,2 en 3 | art. 43 |
| Onderhavige richtlijn | Richtlijn 65/65/EEG | Richtlijn 81/851/EEG | Richtlijn 81/852/EEG | Richtlijn 90/677/EEG | Richtlijn 92/74/EEG |
| Art. 74 | Art. 42 quater | ||||
| Art. 75 ■ | Art. 42 quinquies | ||||
| Art. 76 | Art. 42 septies | ||||
| Art. 77 | Art. 42 octies | ||||
| Art. 78 | Art. 42 nonies | ||||
| Art. 79 • | Art. 42 decies | ||||
| art. 80, lid 1 | art. 34, lste en 2de alinea | ||||
| art. 80, lid 2 | art. 3, lid 1 | ||||
| art. 80, lid 3 | art. 34,3de alinea | ||||
| art. 81, lid 1 | art. 35 | ||||
| art. 81, lid 2 | art. 3, lid 2 | ||||
| art. 82 | art. 3, lid 3 | ||||
| art. 83 | art. 36 | ||||
| art. 84 | art. 37 | ||||
| art. 85 | art. 38 | ||||
| art. 86 | art. 4, lste alinea | ||||
| art. 87 | art. 38 bis | ||||
| art. 88 | art. 2 ter | ||||
| art. 89 | art. 2 bis | ||||
| art. 90 | art. 42 undecies | ||||
| art. 91 ' | art. 42 duodecies | ||||
| art. 92 | . _1 | art. 39 |
| Onderhavige richtlijn | Richtlijn 65/65/EEG | Richtlijn 81/851/EEG | Richtlijn 81/852/EEG | Richtlijn 90/677/EEG | Richtlijn 92/74/EEG |
| art. 93 | art. 42 | ||||
| art. 94 | art. 5 | ||||
| art. 95 | art. 24 bis | ||||
| art. 96 | art. 40 en 41 | ||||
| art. 97 | art. 4, lid 2, 2de alinea | ||||
| art. 98 | — | — | — | — | - . |
| art. 99 | — | — | — | — | — |
| art. 100 | — | — | — | - . | — |
| BIJLAGEI | BIJLAGE | ||||
| BIJLAGEII | — | — | — | — | - ' |
| BIJLAGE III | — , | — | — | — | — |
127